Der Aktivationsmechanismus der SHP-2 Phosphatase mittels PD-1: eine molekulare Sicht auf Krebsimmunevasion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Teresa Carlomagno
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412348685

Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPs) spielen Schlüsselrollen in zahlreichen zellulären Prozessen. Die PTP zytoplasmatische Src-Homologie 2 Domänen-haltige Phosphatase 2 (SHP-2) ist an verschiedenen Arten von Leukämien und soliden Tumoren beteiligt und stellt ein wichtiges Zielprotein für die Antikrebs-Therapie dar. SHP-2 ist, durch seine Interaktion mit Immun-Checkpoint-Rezeptoren wie dem programmierten Tod-1 (PD-1), auch ein wichtiger Mediator von inhibitorischen Rezeptorsignalketten. PD-1 steuert das Vermeiden einer übermäßigen Immunaktivierung. Darüber hinaus bietet es ein Weg, durch den Tumoren dem Immunsystem zu entgehen. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass die Hemmung der SHP-2- oder PD-1-Aktivität ausreicht, um die T-Zell-Aktivierung wiederherzustellen, wodurch das Immunsystem den Tumor angreifen kann. In diesem Zusammenhang wird das Studium der Wechselwirkung von SHP-2 mit PD-1 als ein möglicher Weg zur Hemmung des Vermeidens der Immunantwort im Krebs relevant. SHP-2 besteht aus drei Domänen und einem ungeordneten C-terminalen Schwanz. Zwei Domänen, die N-SH2 und C-SH2, können Phosphopeptide binden; Die PTP-Domäne enthält die katalytische Tasche und ist für die enzymatische Aktivität verantwortlich, während der C-terminale Schwanz eine regulatorische Rolle hat. In diesem Projekt untersuchen wir den Aktivierungsmechanismus von SHP-2 durch die phosphorylierte zytoplasmatische Domäne von PD-1, der durch die zweiwertige Wechselwirkung dieser Domäne mit den beiden SH2-Domänen vermittelt wird. Wir verwenden Strukturbiologie, biophysikalische, biochemische und zelluläre Assays, um strukturelle und mechanistische Fragen zu beantworten, die die Rolle der einzelnen SH2-Domänen im Aktivierungsprozess betreffen, sowie auch die Konformationsänderungen, die die Stimulation und Regulation der SHP-2-Aktivität begleiten. Unser Ziel ist es, den Mechanismus der Aktivierung von SHP-2 durch PD-1 auf atomstruktureller Ebene zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien