Auf dem Weg hin zu einem mechanistischen Verständnis häufiger und seltener genetischer Risikovarianten für die bipolare Störung: Studien in iPSC-Modellen und mehrfach betroffenen Familien

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Brüstle; Professor Dr. Markus M. Nöthen
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412637376

Die bipolare Störung (engl. Bipolar Disorder - BD) ist eine häufige neuropsychiatrische Erkrankung und weltweit eine der bedeutendsten Ursachen für Morbidität. In den letzten Jahren haben wir und andere Wissenschaftler mit Hilfe genomweiter Assoziationsstudien genetische Risikofaktoren für BD identifiziert. Zudem haben wir erste Studien zur Identifizierung seltener Risikovarianten mit höherer Penetranz mittels Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt. Trotz erheblicher Fortschritte sind derzeit die meisten Risikogene noch unbekannt. Zudem sind die funktionellen Auswirkungen von häufigen und seltenen Risikovarianten in neuronalen Zellen noch weitgehend unklar.Das Ziel dieses Projektes ist es, die molekularen Grundlagen der BD besser zu verstehen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden Arbeitsgruppen an den Universitäten Basel und Bonn ihre komplementären Expertisen zusammenführen und innovative Forschungsstrategien anwenden. Mittels Next-Generation-Sequenzierung und funktioneller Assays wollen wir in neuralen Zellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) abgeleitet wurden, krankheitsassoziierte transkriptomische und zelluläre Signaturen identifizieren, die durch Kombinationen von bekannten, häufigen Risikovarianten verursacht werden. Mittels polygener Risikoscores (PRS) werden wir hierbei insbesondere Risikovarianten untersuchen, die neuronale Entwicklungsprozesse betreffen. Die gewonnenen Ergebnisse sollen nachfolgend in patientenspezifischen, neuronalen Zellen weiter validiert werden.Parallel dazu werden wir modernste molekulargenetische Untersuchungsmethoden anwenden, um seltene Risikovarianten in 15 großen, mehrfach betroffenen BD Familien zu identifizieren. Diese Familien wurden spezifisch ausgewählt, da in ihnen möglicherweise stärkere genetische Effekte, die zudem neuronale Entwicklungsprozesse betreffen, wirksam sind. Zur Identifizierung von Risikovarianten werden wir SNP-Microarray- (PRS und Kopienzahl-Varianten) und Gesamtgenom-Sequenzierungsdaten (short-read und long-read) analysieren. Die Einbeziehung von Daten aus long-read-Sequenzierungen ermöglicht hierbei die bisher umfassendste Erfassung von strukturellen Risikovarianten kleiner und mittlerer Größe.Wir erwarten mit unserem Projekt neue zelluläre Phänotypen für BD in iPSC-basierten Modellsystemen zu identifizieren. Solche Erkenntnisse wären von großer Wichtigkeit, um die biologischen Grundlagen der BD besser zu verstehen und längerfristig die Entwicklung neuer Therapien zu ermöglichen. Im Rahmen unseres Projektes werden wir mittels long-read Sequenziertechnologie zum ersten Mal den Einfluss von Strukturvarianten kleiner und mittlerer Größe auf die Entstehung von BD untersuchen. Die beantragten Arbeiten sollen den Grundstein für zukünftige Projekte legen, in denen wir die identifizierten seltenen Varianten in unsere iPSC-basierten neuronalen Zellen mit unterschiedlichem PRS-Hintergrund einbringen wollen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Sven Cichon