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Projekt
Die Rolle von replikativem Stress bei der Entstehung Chromosomaler Veränderungen bei Myelodysplastischen Syndromen
Antragstellerin
Dr. Johanna Flach
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395736209
Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) sind für die lebenslange Aufrechterhaltung des gesamten Blutsystems verantwortlich, was sie zu den wenigen Blutzellen macht, die dem Alterungsprozess unterliegen. Wie viele andere Gewebe verlieren HSCs mit zunehmenden Alter ihre Funktionsfähigkeit, was sich in einem geringen Anwachsen nach Transplantation, einer verminderten Immunkompetenz und einer erhöhten Prädisposition für myeloische Erkrankungen, insbesondere MDS, wiederspiegelt. MDS weisen dabei oft vollständige und segmentale chromosomale Aneuploidien auf. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass replikativer Stress (RS) wesentlich zum altersbedingten Funktionsverlust hämatopoetischer Stammzellen beiträgt. Dieser wird durch eine veränderte Dynamik der Replikationsgabel verursacht, was Zellzyklus-Defekte und chromosomale Lücken und Brüche verursacht. Mechanistisch liegt dem RS in alternden HSCs eine verminderte Expression der Mini-Chromosome Maintenance (MCM) Helikase zugrunde. Während unserer Ergebnisse darauf hindeuten, dass RS für die Akkumulation von genetischen Aberrationen verantwortlich ist, ist unbekannt, ob und in welchem Umfang RS auch zur Entstehung von chromosomalen Veränderungen beiträgt, wie sie in der Pathophysiologie des MDS eine wichtige Rolle spielen. In dem hier vorgelegten Projektantrag soll (in Kollaboration mit Holger Bastians, SP2) untersucht werden, inwieweit RS mitotische Prozesse beeinflusst, indem wir in jungen HSCs RS induzieren. In Zusammenarbeit mit dem Z-Projekt, SP-Z, werden wir darüber hinaus die Konsequenzen von RS auf das Genom genauer untersuchen. Außerdem werden wir die Auswirkungen einer verminderten MCM-Expression auf den Mechanismus der Mitose analysieren. In Zusammenarbeit mit Zuzana Storchova, SP6, werden wir dabei den Einfluss der Proteinfaltung auf MCM-Level und –Modifizierung untersuchen. Zuletzt werden wir das Ausmaß des RS in HSCs von MDS Patienten mit und ohne Aneuploidien bestimmen. Unser Ziel ist dabei, potentielle neue diagnostische und therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
