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Purinerge Inflammationsregulation in der Leberfibrose durch Ecto-nucleosidtriphosphat-diphosphohydrolase-3 (ENTPD3)

Fachliche Zuordnung Allgemein- und Viszeralchirurgie
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412957338
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zu den aktuellen Herausforderungen in der Leberfibroseforschung gehören die Entwicklung nicht-invasiver Biomarker und die Definition von Zielmolekülen für neue Behandlungen. Makrophagen haben sich in den letzten Jahren als vielseitige Akteure in Entzündungen, Fibrose und Gewebereparatur erwiesen. Eine Mikromilieu-spezifische Analyse ist erforderlich, um ihre Rolle bei der Leberfibrose zu verstehen. Makrophagen exprimieren eine Vielzahl von Ektoenzymen und purinergen Rezeptoren, über die sie zum einen ihre Umgebung beeinflussen und ihre Eigenschaften andererseits gesteuert werden. Purinerge Signalwege, die durch extrazelluläres ATP, ADP und Adenosin über P1- und P2-Rezeptoren vermittelt werden, regulieren unter anderem lokale Stressantworten. ATP kann über P2-Rezeptoren wie P2X7 Entzündungen auslösen, während die Wirkung von Adenosin über P1-Rezeptoren Inflammation dämpft. Ektoenzyme wie CD39, ENTPD3 und 5’NT hydrolysieren ATP und erzeugen Adenosin, wodurch ein immunregulatorisches Mikromilieu gefördert wird. Es wird angenommen, dass ENTPD3, das auf Nervenzellen vorkommt und auch auf Makrophagen und Ito-Zellen beschrieben wurde, lokale Entzündungen und Geweberegeneration moduliert, indem es extrazelluläres ATP und ADP eliminiert. Unsere Vorarbeiten mit Entpd3- Knockoutmäusen wiesen auf eine schädliche Rolle in der Leberfibrose hin. Unsere Hypothese war, dass ENTPD3 die Adenosin-Signalübertragung verstärkt und Makrophagen veranlasst, profibrogene Moleküle freizusetzen und Ito-Zellen zu aktivieren. Die Ergebnisse unserer in vivo Experimente mit Entpd3-Knockoutmäusen konnten unsere anfängliche Erwartung dieser profibrogenen Eigenschaften nicht bestätigen. Darüber hinaus zeigten unsere in vitro Studien nur eine minimale ENTPD3-Expression in differenzierten murinen M1- und M2-Makrophagen, wobei menschliche Makrophagen eine gewisse Expression, aber keine Unterscheidung zwischen M1- und M2-Phänotypen zeigten. Darüber hinaus konnte in der Leber keine Korrelation zwischen ENTPD3-Expression und Fibrosestadien gezeigt werden. Insgesamt suggerieren diese Ergebnisse, dass der Einfluss von ENTPD3 auf die Leberfibrose auf der Grundlage früherer Studien wohl überschätzt wurde. Aus diesem Grund haben wir uns entschieden, weitere Tierversuche, die ursprünglich für dieses Projekt geplant waren, nicht durchzuführen. Allerdings haben wir bei der Analyse unserer klinischen Proben, mit Blick auf Lebertumoren, Unterschiede in der ENTPD-Expression innerhalb verschiedener Subtypen von Immunzellen im Gewebe, in der (metastasierten) Tumormikroumgebung und im Blut entdeckt. Dies könnte auf eine Funktion bei der Förderung bösartiger Magen-Darm-Tumoren durch Hemmung des Immunsystems hindeuten. Die Inhibition von CD39 wird bereits in onkologischen Studien in der Klinik getestet, aber unseres Wissens nach wurde die Rolle von ENTPD3 noch nicht untersucht. Diese Erkenntnisse werden derzeit in einer neuen Studie weiterverfolgt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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