Neuromuskuläre Endplattenpathologien bei autosomalen und rezessiven Desminopathien

• Antragsteller: Professor Dr. Said Hashemolhosseini; Professor Dr. Rolf Schröder
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413238049

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mutationen im humanen Desmin Gen verursachen ein klinisch breites Spektrum seltener Skelett- und Herzmuskelerkrankungen. Die große Mehrzahl der Desminopathien folgt einem autosomaldominaten Vererbungsmuster. Die sehr seltenen autosomal-rezessive Erkrankungsfälle lassen sich weiter in eine Gruppe mit erhaltener Desmin-, sowie eine Gruppe mit aufgehobener Desmin- Expression, unterteilen. Für diese klinisch progressive und häufig tödlich verlaufende Krankheitsentität bestehen derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten. Vorstudien zeigten, dass Desmin im Bereich der neuromuskulären Endplatten angereichert ist und dass Patienten mit einer fehlenden Desmin-Expression zusätzlich zu einer Myopathie und Kardiomyopathie auch ein myasthenes Syndrom entwickeln können. Im Rahmen des geförderten Projektes sollten neuromuskuläre Endplattenpathologien bei Desminopathien genauer charakterisiert werden. Da menschliches Gewebe wegen der Seltenheit der Erkrankung nicht zur Verfügung steht, haben wir Skelettmuskelgewebe von Desmin knock-out sowie hetero- und homozygoten R349P Desmin knock-in Mäusen analysiert. Mittels morphologischer Untersuchungen konnten wir zeigen, dass die neuromuskulären Endplatten im M. soleus von Desmin knock-out Mäusen vergrößert und fragmentiert sind und dass diese Veränderungen auf der Ebene der Genregulation mit erhöhten Transkriptionswerten der Acetylcholin-Rezeptorgene, insbesondere der gamma-Untereinheit, vergesellschaftet sind. Diese Ergebnisse bei Desmin knock-out Mäusen spiegeln somit die zuvor von uns publizierten Daten bei homozygoten R349P Desmin knock-in Mäusen wider. In den elektrophysiologischen Untersuchungen der Desmin knock-out Mäuse zeigte sich ferner eine pathologische Verminderung der Nerv-abhängigen Endplattenpotentiale und eine erhöhte Anstiegszeit der Nerv-unabhängigen Miniaturendplattenpotentiale. In der Zusammenschau mit den publizierten Fällen zu Patienten mit rezessiven Desminopathien und myasthenen Syndromen belegen unsere Arbeiten an Desmin knock-out und homozygoten R349P Desmin knock-in Mäusen, dass sowohl das Fehlen wie auch die isolierte Expression von mutiertem Desmin zu einer Störung der strukturellen und funktionellen Integrität von neuromuskulären Endplatten führt. Hieraus leitet sich als klinisch bedeutsame Konsequenz ab, dass alle Patienten mit rezessiven Desminopathien gezielt auf das Vorliegen eines myasthenen Syndroms untersucht werden müssen. Da ein Teil der publizierten Patienten mit dieser seltenen Muskelerkrankung auch eine deutliche Symptomverbesserung der myasthenen Symptomatik unter einer Therapie mit Salbutamol und Physiostigmin zeigten, ist dieses gezielte Screening auch von hoher therapeutischer Relevanz.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Lack of Desmin in Mice Causes Structural and Functional Disorders of Neuromuscular Junctions. Frontiers in Molecular Neuroscience, 13.
  Eiber, Nane; Fröb, Franziska; Schowalter, Mirjam; Thiel, Christian; Clemen, Christoph S.; Schröder, Rolf & Hashemolhosseini, Said
  
• The desmin mutation R349P increases contractility and fragility of stem cell‐generated muscle micro‐tissues. Neuropathology and Applied Neurobiology, 48(3).
  Spörrer, Marina; Kah, Delf; Gerum, Richard C.; Reischl, Barbara; Huraskin, Danyil; Dessalles, Claire A.; Schneider, Werner; Goldmann, Wolfgang H.; Herrmann, Harald; Thievessen, Ingo; Clemen, Christoph S.; Friedrich, Oliver; Hashemolhosseini, Said; Schröder, Rolf & Fabry, Ben
  
• In Adult Skeletal Muscles, the Co-Receptors of Canonical Wnt Signaling, Lrp5 and Lrp6, Determine the Distribution and Size of Fiber Types, and Structure and Function of Neuromuscular Junctions. Cells, 11(24), 3968.
  Gessler, Lea; Kurtek, Christopher; Merholz, Mira; Jian, Yongzhi & Hashemolhosseini, Said
  
• The YAP1/TAZ-TEAD transcriptional network regulates gene expression at neuromuscular junctions in skeletal muscle fibers. Nucleic Acids Research, 52(2), 600-624.
  Gessler, Lea; Huraskin, Danyil; Jian, Yongzhi; Eiber, Nane; Hu, Zhaoyong; Prószyński, Tomasz J. & Hashemolhosseini, Said
  
• Crosstalk among canonical Wnt and Hippo pathway members in skeletal muscle and at the neuromuscular junction. Neural Regeneration Research, 20(9), 2464-2479.
  Hashemolhosseini, Said & Gessler, Lea
  
• Deciphering the regulatory pathways in skeletal muscle lineage organized by the YAP1/TAZ-TEAD transcriptional network. openRxiv.
  Gessler, Lea; Siudzińska, Anna; Prószyński, Tomasz J.; Sandri, Marco; von Eyss, Björn & Hashemolhosseini, Said
  
• Integrated data from R405W desmin knock-in mice highlight alterations of mitochondrial function, protein quality control, and myofibrillar structure in the initial stages of myofibrillar myopathy. openRxiv.
  Batonnet-Pichon, Sabrina; Delort, Florence; Lilienbaum, Alain; Berwanger, Carolin; Schultheis, Dorothea; Schlötzer-Schrehardt, Ursula; Schmidt, Andreas; Uebe, Steffen; Baiche, Yosra; Eisenack, Tom J.; Trentini, Débora Broch; Mallek, Markus; Mill, Leonid; Ferreiro, Ana; Eberhard, Bettina; Lücke, Thomas; Krüger, Markus; Thiel, Christian; Schröder, Rolf & Clemen, Christoph S.
  
• The impact of canonical Wnt transcriptional repressors TLE3 and TLE4 on postsynaptic transcription at the neuromuscular junction. Frontiers in Molecular Neuroscience, 17.
  Gessler, Lea; Huraskin, Danyil; Eiber, Nane & Hashemolhosseini, Said