The role of SOCS3 in the pathogenesis of fibrotic disorders
Final Report Abstract
Im Rahmen des geförderten Projektes konnten wir zeigen, dass der pro-fibrotische Schlüsselfaktor TGFβ sowohl die Aktivität als auch die Expression der DNA- Methyltransferasen und somit die Methylierung und Stilllegung des SOCS3 Promotors in Fibroblasten induziert. Der Ausfall von SOCS3 führt in der Folge zu einer Verstärkung der JAK2-STAT3-Signalkaskade, welche die Transdifferenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten mit einer erhöhten Kollagenproduktion sowohl in vitro als auch in vivo fördert. Hingegen normalisiert eine genetische oder pharmakologische Inaktivierung der DNA-Methyltransferasen den aktivierten Phänotyp von SSc- Fibroblasten in Kultur, führt zu einer Hemmung des JAK2-STAT3-Signalweges und verbessert das Ausmaß von experimenteller Fibrose in verschiedenen murinen Modellen. Somit konnten wir einen neuen Signalweg des epigenetischen Imprintings in Fibroblasten in fibrotischen Erkrankungen identifizieren. Diese Ergebnisse verstärken die wissenschaftliche Grundlage für eine klinische Evaluation von Inhibitoren für DNA-Methyltransferasen im Hinblick auf die Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
Publications
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Dipeptidylpeptidase 4 as a Marker of Activated Fibroblasts and a Potential Target for the Treatment of Fibrosis in Systemic Sclerosis. Arthritis & Rheumatology, 72(1), 137-149.
Soare, Alina; Györfi, Hermina A.; Matei, Alexandru E.; Dees, Clara; Rauber, Simon; Wohlfahrt, Thomas; Chen, Chih‐Wei; Ludolph, Ingo; Horch, Raymund E.; Bäuerle, Tobias; von Hörsten, Stephan; Mihai, Carina; Distler, Oliver; Ramming, Andreas; Schett, Georg & Distler, Jörg H. W.
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PU.1 controls fibroblast polarization and tissue fibrosis. Nature, 566(7744), 344-349.
Wohlfahrt, Thomas; Rauber, Simon; Uebe, Steffen; Luber, Markus; Soare, Alina; Ekici, Arif; Weber, Stefanie; Matei, Alexandru-Emil; Chen, Chih-Wei; Maier, Christiane; Karouzakis, Emmanuel; Kiener, Hans P.; Pachera, Elena; Dees, Clara; Beyer, Christian; Daniel, Christoph; Gelse, Kolja; Kremer, Andreas E.; Naschberger, Elisabeth ... & Ramming, Andreas
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Fibroblast growth factor receptor 3 activates a network of profibrotic signaling pathways to promote fibrosis in systemic sclerosis. Science Translational Medicine, 12(563).
Chakraborty, Debomita; Zhu, Honglin; Jüngel, Astrid; Summa, Lena; Li, Yi-Nan; Matei, Alexandru-Emil; Zhou, Xiang; Huang, Jingang; Trinh-Minh, Thuong; Chen, Chih-Wei; Lafyatis, Robert; Dees, Clara; Bergmann, Christina; Soare, Alina; Luo, Hui; Ramming, Andreas; Schett, Georg; Distler, Oliver & Distler, Jörg H. W.
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TGF-β–induced epigenetic deregulation of SOCS3 facilitates STAT3 signaling to promote fibrosis. Journal of Clinical Investigation, 130(5), 2347-2363.
Dees, Clara; Pötter, Sebastian; Zhang, Yun; Bergmann, Christina; Zhou, Xiang; Luber, Markus; Wohlfahrt, Thomas; Karouzakis, Emmanuel; Ramming, Andreas; Gelse, Kolja; Yoshimura, Akihiko; Jaenisch, Rudolf; Distler, Oliver; Schett, Georg & Distler, Jörg H.W.
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Engrailed 1 coordinates cytoskeletal reorganization to induce myofibroblast differentiation. Journal of Experimental Medicine, 218(9).
Györfi, Andrea-Hermina; Matei, Alexandru-Emil; Fuchs, Maximilian; Liang, Chunguang; Rigau, Aleix Rius; Hong, Xuezhi; Zhu, Honglin; Luber, Markus; Bergmann, Christina; Dees, Clara; Ludolph, Ingo; Horch, Raymund E.; Distler, Oliver; Wang, Jiucun; Bengsch, Bertram; Schett, Georg; Kunz, Meik & Distler, Jörg H.W.
