RGS5/16-abhängige Regulation des Phänotyps arterieller glatter Gefäßmuskelzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Korff, seit 3/2020
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Pharmakologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413605646

Ein entscheidendes Merkmal von Arterien ist ihre Fähigkeit, die Architektur der Gefäßwand an Umgebungsveränderungen anzupassen. Zum Beispiel fördert ein chronischer Anstieg des Blutflusses die arterielle Dilatation, während erhöhter Blutdruck (Hypertonie) zu einer Verdickung und Versteifung der Arterienwand führt. Letzteres ist ein Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Diese umgebungsabhängige strukturelle Remodellierung wird durch Aktivierung von vaskulären glatten Muskelzellen (SMCs) verursacht, die durch biomechanische oder neurohumorale Stimuli ausgelöst werden. In diesem Zusammenhang ist die G-Proteinaktivität ein limitierender Faktor für die Signaltransduktion beider Arten von Stimuli, um Phänotypveränderungen von arteriellen SMCs zu koordinieren. Die G-Protein-Aktivität selbst wird durch endogene Proteine gesteuert, die zur Familie der "regulators of G-Protein signaling" (RGS) gehören.Bisherigen Ergebnisse zeigten, dass die biomechanische Stimulation von SMCs ausreichte, um die RGS5 Proteinmenge zu erhöhen, was eine Voraussetzung für die RhoA-Aktivierung zu sein schien – ein zentrales Protein in der Steuerung des SMC-Phänotyps während biomechanisch induzierter arterieller Umbauprozesse. Gleichermaßen verhinderte der Verlust von RGS5 in vivo sowohl die flussinduzierte (Arteriogenese) als auch die durch Bluthochdruck induzierte arterielle Remodellierung bei Mäusen sowie die dafür notwendige RhoA-Aktivierung. RGS5 ist ein endogener Inhibitor der Gαq/11- und Gαi/o-Untereinheiten, was für die Aktivierung von RhoA entscheidend zu sein scheint. Darüber hinaus führte der Verlust von RGS5 zu einer Gαq/11-abhängigen PKC-Überaktivierung, die schließlich die RhoA-Aktivierung inhibierte. Des Weiteren konnten wir in hypertensiven Mäusen neben einer erhöhten RGS5-Expression auch eine erhöhte RGS16 nachweisen - ein funktionelles Homolog zu RGS5 - was in Abwesenheit von RGS5 weiter verstärkt wurde. Interessanterweise haben RGS5 und RGS16 beide die Fähigkeit, Gαq/11- und Gαi/o zu inhibieren, unterscheiden sich jedoch in ihrer Affinität.Zusammenfassend schlussfolgern wir, dass RGS5 in VSMCs essentiell zur Steuerung von G-Protein-Signalwegen beiträgt, was eine Voraussetzung für die Abschwächung der Gαq/11-PKC-Signalachse zu sein scheint und wiederum die RhoA-abhängige Aktivierung von biomechanisch-stimulierten arteriellen VSMCs fördert. Folglich konzentriert sich dieses Projekt darauf mithilfe eines neuartigen Mausmodells zur Überexpression von RGS5 in SMCs (1) den Einfluss der SMC-spezifischen Überexpression von RGS5 auf arterielle Funktionen und Remodellierungsprozesse zu charakterisieren sowie den Mechanismus der RhoA-Aktivierung in diesem Zusammenhang zu analysieren und außerdem unter Verwendung von RGS16-defizienten Mäusen (2) die Regulation und den funktionellen Beitrag von RGS16 auf G-Protein- und Bluthochdruck-induzierte VSMC-Reaktionen und arterielle Remodellierung zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Caroline Arnold, Ph.D., bis 3/2020