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Untersuchungen zur Rolle von PGAM5 für die epitheliale Homöostase und beim kolorektalen Karzinom

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414209099
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die mitochondriale Phosphatase PGAM5 übt entscheidende regulatorische Funktionen bei der Zelltodregulierung und der mitochondrialen Homöostase aus. Wir stellten die Hypothese auf, dass PGAM5 ein wichtiger Regulator der Darmgewebehomöostase und der Darmkrebsentwicklung sein könnte. Ziel dieses Antrags war es, diese Hypothese zu überprüfen. PGAM5- Knock-out-Mäuse zeigten keine offensichtlichen Veränderungen des Darms, der Zusammensetzung der Darmepithelzellen, der Zelltodrate oder der Gesamtüberlebensrate, was zu unserer Überraschung darauf hindeutet, dass PGAM5 unter steady-state Bedingungen für die Homöostase des Darmgewebes nicht erforderlich ist. Wir untersuchten auch die Auswirkungen von PGAM5 in der Lunge und untersuchten PGAM5-defiziente Mäuse in einem Bleomycininduzierten Fibrosemodell. Obwohl wir in unbehandelten Tieren keine Veränderungen in der Lunge identifizieren konnten, zeigten Pgam5 defiziente Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikant reduzierte Lungenfibrose (Ganzleben et al. 2019). PGAM5 beeinträchtigte die mitochondriale Integrität im Lungenepithel auf funktioneller und struktureller Ebene unabhängig von mtROS-Produktion. Verminderte Mitophagie infolge der PGAM5-Defizienz verbesserte die mitochondriale Homöostase. Diese Erkenntnisse zu PGAM5 veranlassten uns, PGAM5 auch unter anderen Bedingungen von zellulärem Stress zu untersuchen. Da unsere Studien eine Rolle für PGAM5 bei der Regulierung von Interferonantworten aufzeigten, untersuchten wir die Funktion von PGAM5 als Reaktion auf zytoplasmatische Nukleinsäuren. In einer Studie von Yu et al. 2020 konnten wir zeigen, dass dsRNA die Oligomerisierung von PGAM5 und eine direkte Interaktion mit dem mitochondrialen Protein MAVS induziert. PGAM5-defiziente Zellen zeigten eine verringerte Expression von IFNβ und von IFN-Zielgenen, zusammen mit einer Verminderten Phosphorylierung von IRF3 und TBK1 als Reaktion auf intrazelluläre dsRNA. Darüber hinaus zeigten PGAM5-defiziente Zellen nach Infektion mit dem vesikulären Stomatitis-Virus eine verminderte IFNβ-Expression und eine erhöhte VSV-Replikation, was die Rolle von PGAM5 bei antiviralen Reaktionen unterstreicht. In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Florian Greten (Frankfurt) wurde darüber hinaus festgestellt, dass PGAM5 eine zentrale Rolle bei der Induktion von T-Gedächtnis-Stammzellen, Zellen mit der Anti-Tumor-T-Zell-Immunantwort durch Urolithin A spielt. Angesichts der Rolle von PGAM5 bei der Regulierung der mitochondrialen Dynamik haben wir auch die Rolle der mitochondrialen Fission und Fusion untersucht und konnten eine Schlüsselrolle für die epitheliale mitochondriale Fusion in der Darmhomöostase identifizieren. Diese Erkenntnisse werden derzeit im Rahmen eines DFG-Folgeantrags untersucht. Ein Manuskript ist aktuell in Begutachtung.

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