CCL20 abhängiger Onco-Immuno-Crosstalk im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Arlt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414216991

Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) repräsentiert eine der Tumorerkrankungen mit der schlechtesten Prognose. Im Gegensatz zu den meisten anderen Tumorentitäten weist das PDAC eine steigende Inzidenz auf und für die Mehrzahl der Fälle (85%) besteht keine Möglichkeit der kurativen, operativen Therapie und lediglich unbefriedigende palliative Chemotherapie-Konzepte mit einer Lebenserwartung von unter einem Jahr. Das PDAC zeichnet sich dabei durch ein ausgeprägtes Tumormikromilieu, bestehend aus Fibroblasten, Immun-, Endothel- und Nervenzellen sowie extrazellulärer Matrix, aus, dass einen elementaren Einfluss auf die Therapieresistenz hat. Unsere und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die inflammatorische Karzinogenese und Therapieresistenz des PDACs zu einem hohen Anteil mit einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB funktionell verbunden ist. Durch Transkriptomprofilierung mit anschließender molekularer und mechanistischer Verifizierung, konnten wir das Chemokine CCL20 als zentrales NF-kB Zielgen Apoptose-resistenter PDAC-Zellen charakterisieren. Im Gegensatz zu einer erwarteten zellautonomen Funktion, vermittelt CCL20 keine Tumorzell autonome Funktion, sondern kontrolliert einen bi-funktionelles „cross-signaling“ zwischen Immunzellen und Tumorzellen, das eine Apoptoseresistenz des PDAC bedingt. Durch die Verwendungen komplementärer in vitro, in vivo und ex vivo Ansätze soll der CCL20 Signalweg im PDAC weitergehend translational-funktionell analysiert werden. Hierbei werden neben den etablierten in vitro und ex vivo Systemen vor allem komplexe Organoid-Modelle genutzt werden. In murinen Systemen (Teil 2 des Arbeitsprogramms), die defizient/profizient für den CCL20-Rezeptor CCR6 sind, wird mittels orthotoper Implantation von syngenen PDAC Zelllinien (CCL20 profizient oder defizient) die in vivo Relevanz der Ergebnisse verifiziert. Neben der direkten Analyse der Tumorentwicklung und des Therapieansprechens im Tier werden wir aus diesen Mäusen komplexe Organoide (profizient oder defizient für CCL20) und Immunzellen bzw. Fibroblasten (profizient oder defizient für CCR6) isolieren. Unter Nutzung dieser murinen Immuno-Fibro-Organoide werden wir die Auswirkung des CCL20 vermittelten onco-immun-Crosstalk untersuchen und diesen Crosstalk als neues molekulares Ziel für eine PDAC Therapie beschreiben. Da nur 15% der PDAC Patienten einer chirurgischen Therapie zugeführt werden können, besteht sowohl ein Mangel an humanen PDAC Material und zum andern das Problem, daß dieses Material keine fortgeschrittenen PDACs widerspiegelt. Wir haben daher begonnen aus endosonographisch, mittels Punktion gewonnener Tumorproben und Fibroblasten in Kombination peripherer Immunzellen (aus Vollblut) des Patienten Organoide zu generieren (Teil 3 des Arbeitsprogramms; Kooperation mit Prof. Saur, PD Schneider und Dr. Reichert, TU München).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen