Bioengineering humaner NK Zellen für die kombinierte Immuntherapie

• Antragstellerin: Meike Kaulfuß
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415801544

Die Behandlungsmöglichkeiten von Krebspatienten haben sich innerhalb der letzten fünf Jahre durch neue immuntherapeutische Ansätze teils fundamental verändert. Durch den Einsatz genetisch veränderter T Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, welche gegen das auch auf neoplastischen Zellen vorhandene Antigen CD19 gerichtet sind, konnte in Patienten mit refraktären oder rezidivierten hämatologischen Krebserkrankungen wie der akuten lymphoblastischen Leukämie, dem klassischen Hodgkin-Lymphom oder diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen eine komplette Remissionsrate von 50 – 90% erreichen. Trotz der vielversprechenden ersten Erfolge sowie der Zulassung zweier Immunzellprodukte durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA besteht weiterhin ein dringender Bedarf der Verbesserung von Schwachpunkten. So kommt es zu teils lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom und schweren Neurotoxizitäten. Es werden Antigenverluste mit konsekutivem Therapieversagen in einem großen Teil der behandelten Patienten beobachtet und bei metastasierten nicht-hämatologischen Krebserkrankungen konnten auf Grund des Mangels geeigneter Antigene bis jetzt keine ähnlich großen Erfolge wie bei hämatologischen Erkrankungen erzielt werden. Zur weiteren Verbesserung der Immuntherapie werden wir daher die Verwendung genetisch modifizierter natürlicher Killerzellen evaluieren. Natürliche Killerzellen besitzen eine Antigen-unabhängige intrinsische anti-tumorale Aktivität. Beim adoptiven Transfer von NK Zellen im Rahmen haploididentischer hämatologischer Stammzelltransplantationen wiesen diese in klinischen Studien weder ein erhöhtes Risiko für eine Graft-versus-Host-Erkrankung, noch ein Zytokin-Freisetzungssyndrom oder eine verstärkte Neurotoxizität auf und scheinen somit ein günstigeres Nebenwirkungsprofil zu haben. Daher soll nach erfolgreicher Generierung mono- sowie bi-spezifischer anti-CD19 und/oder anti-CD20 CARs ein direkter Vergleich der zytotoxischen Aktivität von CAR-NK und CAR-T Zellen gegen Antigen-exprimierende Tumorzellen in vitro erfolgen. Durch ein CRISPR-vermitteltes Ausschalten des inhibitorischen Rezeptors NKG2A im Sinne einer Checkpoint-Inhibition soll die Zytotoxizität weiter verbessert werden. Anschließend soll die anti-tumorale Aktivität in Mäusen mit humanem Immunsystem (HIS Mäuse) mit Epstein-Barr-Virus-induzierten autologen humanen Tumoren in vivo charakterisiert werden. Aufgrund der den NK Zellen inhärenten anti-tumoralen Aktivität im Vergleich zu einzeln-spezifischen CAR-T Zellen, der Kombination mit NKG2A-Checkpoint-Inhibition sowie der gerichteten gemeinsamen Umprogrammierung gegen die Antigene CD19 und CD20 zur Vorbeugung eines Antigenverlustes erwarten wir eine signifikante Verbesserung des therapeutischen Potentials genetisch veränderter Immunzellen im Kampf gegen Krebs.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Christian Münz