PGC1alpha in der Knorpelentwicklung und Arthrose

• Antragstellerin: Dr. Carina Prein
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Anatomie und Physiologie ; Entwicklungsbiologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416004908

Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems wie die Arthrose haben einen großen Einfluss auf das individuelle Wohlbefinden sowie auf unser Gesundheitssystem. Aufgrund des Fehlens von Medikamenten die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen oder gar stoppen können, ist die Behandlung der Arthrose weiterhin schwierig. Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Transkriptionsfaktoren, die zur Familie der Liganden aktivierten Kernrezeptoren gehören und maßgeblich an der Knorpel- und Knochenentwicklung beteiligt sind. Aufgrund ihrer Liganden abhängigen Aktivität ist das Interesse an einer therapeutischen Modulation dieser Rezeptoren in den vergangenen Jahren stark angestiegen. Der Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma-Koaktivator 1-alpha (PGC-1α) ist ein transkriptioneller Koaktivator. PGC1-α interagiert mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ, welcher eine wichtige Rolle während der endochondralen Ossifikation spielt. Zudem wurde eine Koexpression von PGC-1α mit Sox9, einem der wichtigsten Transkriptionsfaktoren während der Chondrogenese festgestellt. Die genaue Rolle von PGC1-α in der Chondrogenese sowie der weiteren Alterung des Knorpels ist jedoch unbekannt. In unserem ersten Ziel möchten wir den Einfluss von PGC-1alpha während der Chondrogenese und der weiteren Knorpelentwicklung mit Hilfe eines gewebespezifischen Knockout-Models analysieren. PGC-1α Knockout- und Kontrollmäuse werden zu relevanten Zeitpunkten durch validierte histologische, immunhistochemische und biomechanische Tests analysiert. Die vorläufige Analyse am postnatalen Tag 21 zeigte eine gestörte Wachstumsfugenentwicklung sowie ein gestörtes Skelettwachstum aufgrund des Fehlens von PGC-1. Diese frühen Veränderungen während der Chondrogenese könnten die weitere Entwicklung des Knochens sowie des Gelenkknorpels beeinflussen. Diese Veränderungen werden wir im Rahmen von Alterungsstudien weiter untersuchen. In unserem zweiten Ziel werden wir den Einfluss von PGC-1α auf die Entwicklung von spontaner und posttraumatischer Arthrose mittels eines induzierbaren Knockouts untersuchen. Post-traumatische Arthrose wird durch die Destabilisierung des medialen Meniskus (DMM) induziert. Neben der histologischen Untersuchung des Gelenkknorpels von DMM- und Sham-Mäusen werden wir die lokomotorische Aktivität messen und Ganganalyse sowie Micro-CT-Messungen durchführen. Da PGC-1α an verschiedenen Signalwegen beteiligt sein könnte, die sowohl die Knorpelmatrixzusammensetzung als auch die Homöostase des Knorpels regulieren, werden wir außerdem mit Hilfe der Rasterkraftmikroskopie sowohl die Struktur als auch die biomechanischen Eigenschaften der extrazellulären Matrix in unseren verschiedenen Knockout-Modellen sowie in unserem posttraumatischen DMM-Modell untersuchen. Zusammen werden diese Studien helfen die Rolle von PGC-1α und dessen möglichen therapeutischen Einsatz während der Knorpel- und Knochenentwicklung sowie Arthrose aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Frank Beier