Die Bedeutung von LIN28A für die Gehirnentwicklung und Entstehung von kindlichen Hirntumoren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Neumann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416054672

Das hochkonservierte Protein LIN28A spielt eine wichtige Rolle für (embryonale) Stamm- und Vorläuferzellpopulationen. Es ist zudem als multifunktionales Onkogen in verschiedensten extrakraniellen Tumoren beschrieben und korreliert mit einem schlechteren Überleben und undifferenzierten Tumoren. Tumoren des Gehirns, welche aus undifferenzierten oder embryonalen Zellen entstehen, sind u.a. embryonale Hirntumoren und intrakranielle Keimzelltumoren. Dabei stellen embryonale Hirntumoren die häufigsten bösartigen soliden Tumoren des Kindesalters. Zu diesen zählen u.a. Embryonale Tumoren mit mehrschichtigen Rosetten (ETMRs) und atypische teratoid/rhabdoid Tumoren (AT/RTs). Diese Tumoren sind höchst bösartig und betroffene Patienten überleben im Mittel etwa nur ein Jahr. Intrakranielle Keimzelltumore treten überwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen auf und haben in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp eine variable Prognose. ETMRs, AT/RTs und Keimzelltumoren zeichnen sich durch eine starke Überexpression von LIN28A aus, die sich so nicht in anderen kindlichen Hirntumorentitäten finden lässt. Über die funktionelle Rolle des Proteins während der frühen Gehirnentwicklung und über die Funktion in ETMRs, AT/RTs und intrakraniellen Keimzelltumoren ist jedoch kaum etwas bekannt. Ziel des hier dargelegten Forschungsvorhabens ist es die Funktion von LIN28A während der Entwicklung des Gehirns und bei der Entstehung von ETMRs, AT/RTs und intrakraniellen Keimzelltumoren aufzuklären. Dafür soll Lin28A in vivo während der Entwicklung des murinen Gehirns hoch- bzw. herunterreguliert und die Effekte auf Morphologie, mRNA, miRNA und Proteom analysiert werden. In humanen ETMRs, AT/RTs und Keimzelltumoren soll die Expression von LIN28A mit klinischen und molekularen Parametern korreliert werden. Zudem sollen für diese Entitäten Tumormausmodelle entwickelt werden die auf einer Lin28A Überexpression basieren. Mit Hilfe dieser Modelle soll die Funktion von Lin28A bei den genannten Entitäten in vivo aufgeklärt werden. Entstehende Tumore sollen auf molekularer Ebene charakterisiert werden und Zielstrukturen von Lin28A aufdecken. Detektierte Zielstrukturen (Proteine, mRNAs, miRNAs) sollen schließlich in vitro in funktionellen Assays validiert werden. Die Ergebnisse sollen Entitätenspezifische und als auch übergeordnete therapeutische Angriffspunkte für Tumoren mit einer LIN28A Überexpression darlegen und so eine Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien schaffen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen