Untersuchung von auf Einzelzellebene identifizierten onkogenen Schlüsselprogrammen als therapeutischer Angriffspunkt gegen H3K27M-Gliome in Kindern und Erwachsenen

• Antragstellerin: Dr. Ilon Liu
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416701173

Diffuse Mittelliniengliome mit einer Lysin zu Methionin Mutation an Position 27 im H3 Histon (H3K27M-Gliome) stellen eine kürzlich molekular definierte und unweigerlich zum Tode führende Entität hochgradiger Gliome dar, welche primär bei Kindern vorkommt, jedoch auch zunehmend bei Erwachsenen gefunden wird. Sowohl bei den pädiatrischen als auch adulten Tumoren beträgt das mittlere Überleben zwischen 9 und 12 Monaten. Die innovative Technik der Einzelzell-RNS-Sequenzierung wurde erstmals durch Frau Professorin Mariella Filbin an der Harvard Universität in pädiatrischen H3K27M-Gliomen zur Untersuchung der Organisation des Tumorzellverbandes angewandt, wobei eine einzigartige zugrunde liegende Entwicklungshierarchie und transkriptionelle Schlüsselprogramme von mutmaßlichen Gliomstammzellen entschlüsselt werden konnten. Während pädiatrische H3K27M-Gliome umfassend auf molekularer und zellulärer Ebene charakterisiert worden sind, steht dies aktuell noch vollständig für die adulten Tumore aus, so dass ungeklärt ist, ob diese dieselben molekularen und zellulären Eigenschafen aufweisen wie die pädiatrischen Tumore. Das Ziel des vorliegenden Projektes umfasst die dringend ausstehende Charakterisierung der zellulären und transkriptionellen Organisation adulter H3K27M-Gliome mittels Einzelzell-RNS-Sequenzierung. Hieraus resultierend sollen die Effekte der Depletion spezifischer transkriptioneller und onkogener Schlüsselprogramme mittels des CRISPR/Cas9-Systems in vitro als auch in vivo bei pädiatrischen und adulten Tumoren untersucht werden. Um zusätzlich Informationen über das Transkriptom des Tumormikromilieus und der postulierten Tumorstammzellnischen zu gewinnen, sollen ergänzend zur Einzelzell-RNS-Sequenzierung räumlich auflösende Technologien erstmals in situ in pädiatrischen und adulten H3K27M-Gliomen angewandt werden. Perspektivisch soll das vorliegende Projekt zur Entwicklung neuartiger Therapien beitragen, welche sich spezifisch gegen die einzigartige zelluläre Organisation dieser letalen Tumore richten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Mariella Filbin