Verständnis der Wanderung von Immunzellen auf zellulärer und molekularer Ebene

• Antragstellerin: Professorin Dr. Francesca Odoardi
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416987258

Das Ziel des Projekts ist es, das Verhalten und die Funktion autoaggressiver T-Zellen im ZNS zu untersuchen. Hierbei fokussieren sich die Studien besonders auf die Frage, wie pathogene T-Zellen bestimmte Gewebe, nämlich die graue oder die weiße Hirnsubstanz, angreifen können. Die Arbeiten erbrachten neue Einblicke über die Eintrittspforten und die Regeln, welche die Invasion der autoaggressiven T-Zellen bestimmen, erlangen. So zeigte sich, dass 1) die T-Zellen generell über die Leptomeningen, nicht aber die Dura in die graue und weiße Hirnsubstanz vordringen 2) dass die initiale Aktivierung der T-Zellen innerhalb des Gewebes darüber entscheidet, wo die Läsionsherde im Gewebe zu liegen kommen, und 3) dass Mikrobiota der Lunge das Eindringen der T-Zellen sowohl in die graue als auch die weiße Hirnsubstanz wesentlich mitbestimmen, indem sie nämlich die Immunreaktivität der lokalen Mikroglia kontrollieren. Zudem entdeckte ich neue und unerwartete Eigenschaften der zerebralen Blutgefäße: Effektor-T-Zellen hefteten stärker an leptomeningeale als an durale Gefäßendothelien an, obwohl leptomeningeale Gefäße ähnlich wie die zerebralen Gefäße durch Tight Junctions abgedichtet sind. Durale Gefäße sind dagegen wie periphere Gefäße fenestriert und sollten den Zelldurchtritt begünstigen. Interessanterweise unterschieden sich jedoch auch leptomeningeale Gefäße, je nach Nachbarschaft zur der grauen oder weißen Hirnsubstanz. Vor diesem Hintergrund will ich in der Fortsetzungsperiode dieses Antrags molekulare Faktoren identifizieren, die für die beobachtete Einzigartigkeit der leptomeningealen Gefäße verantwortlich sind. Zu diesem Zweck werden die Eigenschaften der Gefäße auf funktioneller und molekularer Ebene unter physiologischen Bedingungen verglichen. Hierfür werden technologische Ansätze, die im Rahmen der Heisenberg-Professur entwickelt werden (siehe Parallelantrag), genutzt. Konkret wird durch die Kombination von intravitaler Bildgebung, superauflösenden Techniken und Transkriptomik das Motilitätsverhalten von Immunzellen in den jeweiligen Gefäßbetten untersucht, die räumliche Verteilung von Adhäsionsmolekülen auf Einzelzellebene charakterisiert und analysiert, wie die Heterogenität dieser Moleküle zwischen und innerhalb des Gewebes den Transport von Immunzellen beeinflusst. Schließlich werden die Beobachtungen in menschlichen Proben bestätigt. Konzeptionell sollten diese Studien ermöglichen, allgemeine und lokal-gültige Regeln zu verstehen, die den Transport von Immunzellen in verschiedenen Gefäßbetten und speziell im ZNS regulieren. Technisch gesehen wird die Möglichkeit, molekulare und funktionelle Informationen räumlich zu korrelieren, die Voraussetzungen für das Verständnis von Mechanismen schaffen, die das Verhalten von Immunzellen in verschiedenen Gefäßkompartimenten bei verschiedenen pathologischen Zuständen regulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen