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Additive manufacturing of personalized bone implants based on calcium magnesium phosphates for applications in human and veterinary medicine

Subject Area Biomaterials
Veterinary Medical Science
Term from 2019 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 417069397
 
Final Report Year 2023

Final Report Abstract

Ziel des Projekts war die Herstellung und Untersuchung regenerativ wirkender Knochenimplantate auf Basis von vollständig degradierbaren Calciummagnesiumphosphaten (CaMgPs). Die Materialien wurden mittels 3D-Pulverdruck verarbeitet, was eine präzise, defektspezifische Anfertigung von Implantaten ermöglicht. In jeder Untersuchung wurde pulvergedrucktes Tricalciumphosphat (TCP) als klinisch etablierte Referenz mitgeführt. Keramische Zementpulver der allgemeinen chemischen Zusammensetzung CaxMg3-x(PO4)2 (x= 0,25, 0,75, 1,5 und 3) bestehend aus unterschiedlichen Anteilen von Farringtonit, Stanfieldit und Magnesiumoxid, wurden mit Hilfe des 3D-Pulverdruckers zu Formkörpern verarbeitet. Durch eine Nachbehandlung mit Phosphorsäure oder Di-ammoniumhydrogenphosphat entstanden zudem Newberyit und Bruschit (saure Bedingungen) oder Struvit (alkalische Bedingungen). Alle Formkörper waren aus einem mikroporösem keramischen Netzwerk mit Porositäten zwischen 8 – 66 % aufgebaut. Auf Basis mechanischer und zellbiologischer Eigenschaften wurden sauer nachbehandeltes CaMgP mit x=0,75 (Mg225p) sowie alkalisch nachbehandeltes CaMgP mit x=0,75 (Mg225d), x= 0,25 (Mg275d) und x=0 (Mg3d) für weitere In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ausgewählt. Diese CaMgPs zeigten Druckfestigkeiten zwischen 6-14 MPa und konnten in direkter Zellkultur mit der humanen Osteoblastenzelllinie hFOB1.19 als zytokompatibel eingestuft werden. Des Weiteren konnte immunhistochemisch die Expression von Kollagen und Bone-Sialoprotein und somit eine potentielle osteoinduktive Wirkung für Mg225p in-vitro nachgewiesen werden. In In-vitro- Degradationsstudien mit humane Osteoklasten zeigte sich, dass CaMgPs die Ausfällung von amorphen Calciumphosphat induziert, was diese Materialien als bioaktiv kennzeichnet. Unabhängig von der chemischen Zusammensetzung konnte keine osteoklastäre Resorption der CaMgPs nachgewiesen werden. Diese unterlagen ausschließlich einer chemischen Degradation, welche innerhalb von 6 Wochen zu einem Materialabbau von 4 – 60 wt% führte. In-vivo wurden die Materialien im unbelasteten Bohrlochdefekt (Tibiakondyle) im Kaninchenmodell über 24 Wochen hinsichtlich der Degradation und Osteogenese radiologisch, mittels µCT und histologisch untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass innerhalb von 6 Wochen zahlreiche Knochentrabekel an die Implantate anwuchsen und diese vollständig durchzogen. Histomorphometrisch wurde nach 24 Wochen eine fast vollständige Degradation aller CaMgPs festgestellt, wohingegen TCP noch zu 35,4% vorhanden war. Histologisch war eine zentripetale Materialdegradation begleitet von einer Osteogenese zu beobachten. Knochenmark und zahlreiche Blutgefäße wuchsen in den Implantationsbereich ein. Es wurden Makrophagen an der Implantatoberfläche beobachtet, wodurch angenommen wurde, dass diese am zellulären Materialabbau beteiligt waren. Für Mg3d und Mg275d zeigte sich zwischen Woche 2 und 12 eine Resorptionszone (zell- und bindegewebsreiche Zone zwischen Materialkern und umgebenden Knochen), welche auf einen im Vergleich zur Knochenneubildung zu raschen Materialienabbau hindeuteten. Diese Zone wurde innerhalb des Beobachtungszeitraums jedoch komplett durch spongiösem Knochen ersetzt. Aus den beiden vielversprechendsten Materialien Mg225p und Mg3d wurden keilförmige Implantate hergestellt und in Nachahmung einer Korrekturosteotomie wurden diese in die proximale Tibia von Kaninchen implantiert. Volumenmessungen zeigten eine kontinuierliche Degradation der Keile (16 Wochen: Mg225p: 97,78%, Mg3d: 99,87%). Aufgrund einer kleineren Resorptionszone und einer besseren Osseointegration schnitt Mg225p gegenüber Mg3d besser ab. Nach 24 Wochen waren beide Materialien nahezu vollständig degradiert und endostaler Kallus abgebaut. Insgesamt zeigte die Studie, dass beide Materialien in der Lage waren den teilbelasteten Defekt an der proximalen Tibia zu stabilisieren, indem der Defektbereich von Knochengewebe durchbaut wurde und die Implantate gleichzeitig nahezu vollständig degradierten.

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