Studien zum synthetischen Potential neuartiger Heterozyklen-bildender Zyklasen

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Hahn
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417413045

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dieses Forschungsprojekt beschäftigte sich mit der präparativ-synthetischen Nutzung einer neuen Gruppe ringbildender Enzyme, welche zum Zeitpunkt der Antragstellung lediglich biochemisch charakterisiert waren. Diese Enzyme katalysieren die sogenannte intramolekulare oxa-Michaeladdition (IMOMA), die zu chiralen Sauerstoffheterozyklen (SHZs) führt. SHZs sind wichtige Strukturelement von Natur- und Wirkstoffen, welche häufig essentiell für deren biologische Aktivität sind. Die Verbesserung der synthetischen Methodologie für die Herstellung von SHZ ist daher erstrebenswert und IMOMA-Zyklasen haben aufgrund ihrer hohen Selektivität hervorragende Voraussetzungen, um entscheidende Fortschritte in diesem Bereich zu ermöglichen. Im Rahmen des Projektes wurde zum einen untersucht, die Zyklase AmbDH3 exemplarisch in Kaskadenprozesse einzubinden, durch die ihr synthetischer Wert sich deutlich besser ausschöpfen lässt. Angestrebt wurde zum einen die Kombination der Zyklase mit Übergangsmetall-basierten Katalysatoren, die aber aufgrund nicht zu unterbindender Nebenreaktionen und Inkompatibilität der Metallkatalysatoren mit den Vorläufern verworfen werden musste. Ansätze zur Kombination der Zyklase mit Alkoholdehydrogenasen (ADHn) waren letztlich erfolgreich. Es wurden ADH-Zyklase-Kaskaden etabliert, die es erlaubten, von prochiralen Vorläufermolekülen ausgehend in einer synthetischen Operation chirale SHZs mit bis zu vier Stereozentren zu erhalten. Diese Kaskaden ermöglichten die Herstellung verschiedener SHZ-Typen (Tetrahydropyrane und Tetrahydrofurane) mit unterschiedlichen Substituentenmustern und können auch im präparativen Maßstab genutzt werden. Die erhaltenen Thioester-SHZs lassen sich leicht in Derivate wie SHZ-Ketone überführen. Damit wurde das Ziel des Vorhabens erreicht, durch Einbindung der Zyklase AmbDH3 in Enzymkaskaden einen flexiblen und effizienten chemoenzymatischen Zugang zu diversen chiralen Heterozyklen zu schaffen. Im zweiten Projektabschnitt sollte das Potential der Zyklase AmbDH3 in der chemoenzymatischen Naturstoffsynthese demonstriert werden. Eine neue Syntheseroute zum Phenylheptanoid (–)-Centrolobin wurde erfolgreich entwickelt, in deren Zentrum sich eine AmbDH3-katalysierte Pyranzyklisierung befindet. Diese First Generation synthesis wurde/wird schrittweise verbessert, etwa durch Implementierung der ADH-AmbDH3-Kaskade, und für die Derivatsynthese angewandt. Hierbei wurde neben der Variationen der Zyklisierungs-Vorläuferstruktur auch ein Austausch der Zyklase AMbDH3→PedPS7 vorgenommen, wodurch erstmals trans-THP-Derivate des Centrolobins erhalten wurden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Biocatalysts from Biosynthetic Pathways: Enabling Stereoselective, Enzymatic Cycloether Formation on a Gram Scale. ACS Catalysis, 10(9), 4973-4982.
  Hollmann, Tim; Berkhan, Gesche; Wagner, Lisa; Sung, Kwang Hoon; Kolb, Simon; Geise, Hendrik & Hahn, Frank
  
• Step-Economic Synthesis of Biomimetic β-Ketopolyene Thioesters and Demonstration of Their Usefulness in Enzymatic Biosynthesis Studies. Organic Letters, 22(13), 4955-4959.
  Wunderlich, Johannes; Roß, Theresa; Schröder, Marius & Hahn, Frank
  
• The ambruticins and jerangolids – chemistry, biology and chemoenzymatic synthesis of potent antifungal drug candidates. Natural Product Reports, 37(10), 1300-1315.
  Hahn, Frank & Guth, Florian M.
  
• Cross-linking of a polyketide synthase domain leads to a recyclable biocatalyst for chiral oxygen heterocycle synthesis. RSC Advances, 11(33), 20248-20251.
  Wagner, Lisa; Roß, Theresa; Hollmann, Tim & Hahn, Frank
  
• Studying a Bottleneck of Multimodular Polyketide Synthase Processing: the Polyketide Structure-Dependent Performance of Ketoreductase Domains. ACS Chemical Biology, 17(5), 1030-1037.
  Schröder, Marius; Roß, Theresa; Hemmerling, Franziska & Hahn, Frank
  
• Towards understanding oxygen heterocycle-forming biocatalysts: a selectivity study of the pyran synthase PedPS7. Organic & Biomolecular Chemistry, 20(48), 9645-9649.
  Wagner, Lisa; Stang, Jörg; Derra, Sebastian; Hollmann, Tim & Hahn, Frank
  
• Suzuki–Miyaura Reaction in the Presence of N-Acetylcysteamine Thioesters Enables Rapid Synthesis of Biomimetic Polyketide Thioester Surrogates for Biosynthetic Studies. Chemistry, 5(2), 1407-1418.
  Derra, Sebastian; Schlotte, Luca & Hahn, Frank