Entschlüsselung der molekularen Mechanismen des bakteriellen Zelltods und der Persistenz mittels Antibiotika-Kombinationen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ana Rita Gontao Brochado, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417574657

Aufgrund weitverbreiteter Resistenzen gegen Antibiotika ist die Entwicklung neuer Strategien gegen Infektionskrankheiten dringend erforderlich. Die Kombination unterschiedlicher Antibiotika bietet eine vielversprechende Alternative, die gegenwärtige Situation zu überwinden. Trotz der jahrzehntelangen erfolgreichen Anwendung von Antibiotika verstehen wir deren Wirkungsweise noch immer nicht umfassend. Dies ist jedoch von grundlegender Bedeutung, um neue Eigenschaften von Medikamentenkombination vorauszusagen. Synergie und Antagonismus spielen hier eine entscheidende Rolle. Der Hauptfokus meines Projekts liegt auf einem tieferen Verständnis der molekularen Wirkmechanismen von Antibiotikakombinationen, die zum Zelltod führt. Meine Arbeiten zeigen, dass das Ergebnis einer solchen kombinatorischen Behandlung weitgehend von zellulären Antworten jenseits der antibiotischen Zielstruktur abhängt und Antibiotika vielschichtige, bisher unbekannte, zelluläre Antworten hervorrufen. Daher können Medikamentenkombinationen auch zur Aufklärung solcher komplexer Eigenschaften genutzt werden.Wir konnten beobachten, dass Synergie und Antagonismus sehr speziesspezifisch sind, was darauf hindeutet, dass die Mechanismen der Antibiotika-Interaktionen auf nicht konservierten Antibiotika-Eigenschaften beruhen. Welche Eigenschaften diese Speziesspezifität bestimmen, bleibt offenen. Weiterhin ist noch nicht bekannt, ob die gleichen antibiotischen Wirkungen, die die Interaktionen basierend auf Wachstumshemmung bestimmen, ebenfalls beim Abtöten der Bakterien auftreten. Da antibiotische Mechanismen, die zum Zelltod führen, sich von jenen, die das Wachstum hemmen unterscheiden, können auch Mechanismen der antibiotischen Interaktionen verschieden sein.Mein zukünftiges Ziel ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die der Speziesspezifität der Interaktionen von Antibiotika zugrunde liegen und wie diese Interaktionen zum bakteriellen Zelltod durch Antibiotika beitragen. Zunächst möchte ich die speziesspezifische Synergie zwischen Aminoglykosiden und β-Lactamen untersuchen, die speziell gegen resistente pathogene Pseudomonas aeruginosa wirken. Dies wird zu einem besseren Verständnis der antibiotischen Aktivität gegen P. aeruginosa beitragen und die Entwicklung spezifisch wirksamer Therapien verbessern. Weiterhin werden wir Hochdurchsatzansätze für verschiedene Spezies etablieren, um zu entschlüsseln, wie Antibiotika-Kombinationen den bakteriellen Zelltod beeinflussen. Dies wird die generellen Grundlagen des Zelltods basierend auf Synergie und Antagonismus aufdecken und deren Unterschiede zu inhibierenden Interaktionen aufzeigen. Aus diesen Daten werden wir Kombinationen ermitteln, die das intrazelluläre Pathogen Salmonella Typhimurium während einer Infektion in Makrophagen abtöten. Mit Hilfe der S. Typhimurium-Knockout- Library werden wir testen, welche bakteriellen Signalwege einer erfolgreichen Behandlung zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: High-density Colony Replicator Robot
• Gerätegruppe: 1060 Dilutoren, Pipettiergeräte, Probennehmer