Biogenese von Lipidtropfen und das Hepatitis C-Virus Replikationsorganell

• Antragstellerin: Gabrielle Vieyres, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417852234

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Lipidtröpfchen sind Fettspeicher-Organellen, deren Bedeutung für den Infektionszyklus verschiedener Krankheitserreger zunehmend erkannt wird. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Morphogenese von Hepatitis-C-Virionen und unterstützen zudem die Bildung der Replikationsorganellen von Picornaviren. In dieser Studie haben wir festgestellt, dass eine übermäßige Bildung von Lipidtröpfchen – ausgelöst durch die Überexpression des triglyceridbildenden Enzyms DGAT2 – die Replikation des Hepatitis-C-Virus (HCV) beeinträchtigt. Genauer gesagt wird die Bildung und Aufrechterhaltung des viralen Replikationsorganells gestört. Die verstärkte Lipidtröpfchen-Biogenese durch DGAT2 führte zu tiefgreifenden Veränderungen im Lipidprofil der Zellen, darunter eine starke Anreicherung von Neutralfetten und Veränderungen in der Zusammensetzung der Membranlipide. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Lipidfluss während der Lipidtröpfchen-Biogenese die Zusammensetzung der Membranen des endoplasmatischen Retikulums (ER), an denen die Lipidtröpfchen entstehen, reguliert und somit die Fähigkeit des Hepatitis-C-Virus beeinflusst, diese Membranen in seine Replikationsorganellen umzubauen. Frühere Studien haben gezeigt, dass die durch DGAT1 vermittelte Triglyceridsynthese zur HCV-Assemblierung beiträgt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass nicht nur die Aktivitäten von DGAT1 und DGAT2, sondern auch die Membrankontaktstellen zwischen ER und Lipidtröpfchen lokal die Bildung von Replikations- und Assemblierungsfabriken des Hepatitis-C-Virus steuern könnten. Dies unterstreicht das komplexe Zusammenspiel zwischen Lipidstoffwechsel und viraler Replikation und zeigt, dass das Gleichgewicht und die Lokalisation der Lipidtröpfchen-Biogenese entscheidend für den Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus sind. Diese Ergebnisse könnten auch relevant sein für andere positiv-Strang-RNA-Viren, die Wirtsmembranen umgestalten. Die wichtigsten Ergebnisse wurden in PLoS Pathogens 1 veröffentlicht.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Lipid droplet biogenesis modulates hepatitis C virus genome replication. 21st French-speaking virology meeting, Lyon, France, 2019
  Gabrielle Vieyres
  
• The ATGL lipase cooperates with ABHD5 to mobilize lipids for hepatitis C virus assembly. PLOS Pathogens, 16(6), e1008554.
  Vieyres, Gabrielle; Reichert, Isabelle; Carpentier, Arnaud; Vondran, Florian W. R. & Pietschmann, Thomas
  
• Lipid Droplet Contact Sites in Health and Disease. Trends in Cell Biology, 31(5), 345-358.
  Herker, Eva; Vieyres, Gabrielle; Beller, Mathias; Krahmer, Natalie & Bohnert, Maria
  
• PicPreview and PicSummary: Two Timesaving Plugins for the Fluorescence Microscopist. Cells, 10(4), 846.
  Vieyres, Gabrielle
  
• Lipid droplet biogenesis modulates the formation of the hepatitis C virus replication organelle. Oral presentation at the Viruses 2022 conference (“At the leading Edge of Virology Research”, online)
  Isabelle Reichert
  
• Lipid droplet biogenesis modulates the formation of the hepatitis C virus replication organelle. Poster and selected pitch talk at the 31st annual meeting of the Society of Virology, Münich / online, 2022
  Isabelle Reichert
  
• The Railmap of Type I Interferon Induction: Subcellular Network Plan and How Viruses Can Change Tracks. Cells, 11(19), 3149.
  Weber, Laura & Vieyres, Gabrielle
  
• Lipid droplet biogenesis modulates the formation of the hepatitis C virus replication organelle. Oral presentation at the Gordon Research Conference “Molecular and Cellular Biology of Lipids”, Waterville Valley, USA, 2023
  Isabelle Reichert
  
• Lipid droplet biogenesis modulates the formation of the hepatitis C virus replication organelle. Poster at the 32nd annual meeting of the Society of Virology, Ulm, 2023
  Isabelle Reichert
  
• The role of human lipoproteins for hepatitis C virus persistence. Current Opinion in Virology, 60, 101327.
  Vieyres, Gabrielle & Pietschmann, Thomas
  
• The triglyceride-synthesizing enzyme diacylglycerol acyltransferase 2 modulates the formation of the hepatitis C virus replication organelle. PLOS Pathogens, 20(9), e1012509.
  Reichert, Isabelle; Lee, Ji-Young; Weber, Laura; Fuh, Marceline M.; Schlaeger, Lina; Rößler, Stefanie; Kinast, Volker; Schlienkamp, Sarah; Conradi, Janina; Vondran, Florian W. R.; Pfaender, Stephanie; Scaturro, Pietro; Steinmann, Eike; Bartenschlager, Ralf; Pietschmann, Thomas; Heeren, Joerg; Lauber, Chris & Vieyres, Gabrielle
  
• “The relevance of lipid droplet biogenesis to the hepatitis C virus replication organelle”. PhD thesis, University of Hamburg, Faculty of Chemistry, 2024
  Isabelle Reichert