Molekulare Pathogenese und Signalwege: Identifikation neuer Therapiestrategien für Patienten mit Primär Sklerosierender Cholangitis (PSC)

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Schramm
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417889840

Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch entzündliche Gallengangserkrankung, die zu Leberzirrhose, hepatobiliären Malignomen, Tod oder Lebertransplantation führt. Gegenwärtig gibt es keine Behandlung, die den progressiven Verlauf dieser Krankheit verändert. Die Pathogenese der PSC ist unbekannt, aber die starke Assoziation mit entzündlichen Darmerkrankungen deutet auf eine Immundysregulation an mucosalen Oberflächen hin. In der Klinischen Forschergruppe "Primär Sklerosierende Cholangitis" untersuchen wir seit Anfang 2016 die Pathogenese der PSC. Die Gewinnung von experimentellen Daten und vor allem von humanen Bioproben innerhalb der ersten zwei Jahre der Förderung ermöglicht es uns nun, die molekularen Signalwege zu entschlüsseln, die zur Entzündung und Fibrose in Leber und Darm führen. In unseren Vorarbeiten konnten wir krankheits-assoziierte Veränderungen mittels Immunphenotypisierung von Leber-infiltrierenden Zellen und mononukleären Zellen des peripheren Bluts mittels Durchflusszytometrie aufzeigen. Diese Methode hat die Einschränkung, dass nur wenige Faktoren gleichzeitig analysiert werden können. Ziel ist es daher, das Wissen über involvierte Immunzellen mit Hilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung zu vertiefen, die uns eine unvoreingenommene Einzelzellanalyse auf transkriptioneller Ebene mit einer Auflösung ermöglicht, die bisher nicht möglich war. Die Anwendung dieser neuartigen Technik auf mononukleäre Leber- und Blutzellen, die parallel vom gleichen Patienten untersucht werden, ermöglicht es uns, die pathogenetisch beteiligten Immunzellen zu charakterisieren und krankheitsspezifische zelluläre Ziele sowie Mechanismen zu identifizieren, die das Homing und die Retention von Entzündungszellen in der Leber erhöhen. Ergänzt werden diese Analysen durch Transkriptomanalysen aus Biopsien von Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien sowie aus Darmbiopsien unterschiedlicher Lokalisation, um Signalwege in Immun- und Nicht-Immunzellen zu identifizieren, die mögliche neue Therapieziele darstellen. Die humanen Proben zur RNA-Sequenzierung aus Leber und Darmbiopsien können mit Beginn der Förderung analysiert werden. Die Einzelzell-Sequenzierungen aus Leber und Blutproben werden innerhalb des ersten Jahres der Förderung durchgeführt. Die Datenintegration und -analyse wird von der großen Erfahrung des Mitantragstellers SB profitieren, der als Direktor das Institut für Medizinische Systembiologie des UKE leitet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Stefan Bonn; Professor Dr. Samuel Huber; Professor Dr. Ansgar W. Lohse