Peroxisomen und Insulinausschüttung: Vesikeltransport und Sekretion von Neuropeptiden

• Antragstellerin: Dr. Margret Bülow
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417982926

Peroxisomen sind essentielle Organellen, deren Funktion in alternden Organismen abnimmt. Dieser Rückgang ist mit oxidativem Stress verbunden, sowie der Störung des Gleichgewichts von Lipiden, die von Peroxisomen hergestellt oder verstoffwechselt werden. Oxidativer Stress führt zu Lipotoxizität, welche bei Diabetes Typ 2 die Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse beschädigen. Verminderte Peroxisomenfunktion beeinträchtigt die Bildung von Insulinvesikeln und reduziert den Insulingehalt der Bauchspeicheldrüse. Störungen der peroxisomalen Biogenese induzieren Lipolyse, wodurch freie Fettsäuren auflaufen und die Mitochondrien schädigen. In einem Fliegenmodell konnte ich zeigen, dass Störungen in der peroxisomalen Biogenese die Sekretion von insulin-like peptides durch die insulin-produzierenden Zellen im Gehirn verhindern. Diese Sekretion wird durch endokrine Signale vom Fettkörper gesteuert, was durch Lipid-Dyshomöostase gestört wird. Die hohe lipolytische Aktivität in Mutanten für den peroxisomalen Biogenesefaktor Pex19 reduziert das Fettgewebe und bewirkt das Auflaufen von freien Fettsäuren im Kreislauf. Durch gezielte Verminderung der Lipolyse in den insulin-produzierenden Zellen wird die Sekretion von insulin-like peptides in Pex19 Mutanten, sowie der Insulin Signalweg in peripheren Geweben, wiederhergestellt. Damit wird eine der Konsequenzen von peroxisomaler Dysfunktion behoben; wie Peroxisomen unter Normalbedingungen den Vesikeltransport beeinflussen, ist damit noch nicht beantwortet. Hier werde ich untersuchen, ob Peroxisomen durch ihre Stoffwechselfunktion, als zelluläre Struktur, oder durch ihre Interaktion mit anderen Organellen, die Sekretion von insulin-like peptides beeinflussen. Ich werde erforschen, ob funktionale Peroxisomen, Pex19-positive prä-peroxisomale Vesikel, oder die Eigenschaft von Pex19 in der Vesikel-Biogenese daran beteiligt sind. Weiter werde ich untersuchen, ob die genannten Strukturen durch Interaktion mit GTPasen der Rab Proteinfamilie den Transport von Membranen in der Zelle beeinflussen. Pex19 interagiert mit Creld, einem Protein des Endoplasmatischen Retikulums. Creld reguliert die Bildung von Wasserstoffperoxid und darüber die Aktivität der dopaminergen Neuronen. Um herauszufinden, ob Erkenntnisse zum peroxisomenabhängigen Vesikeltransport auf andere Neuronen übertragbar sind, werde ich die Interaktion von Creld und Pex19 mit Endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien untersuchen, und ob diese Wechselwirkung die Sekretion von insulin-like peptides und die Aktivität der dopaminergen Neuronen steuert. Zusammengefasst möchte ich in diesem Projekt herausfinden, durch welche Mechanismen Peroxisomen und andere Organellen die Sekretion von Neuropeptiden ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen