Mutationsanalyse somatischer Kontrolle der DNA Schadensantwort in Keimzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Gerontobiologie und Geriatrie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418036758

DNA Reparaturmechanismen sind essenziell für die Wahrung der Genomstabilität und der Verhinderung von Mutationen. Während genomische Aberrationen und Mutationen in somatischen Zellen und insbesondere in Krebszellen akkumulieren, ist die genomische Integrität von Keimbahnzellen von größter Wichtigkeit für die Erhaltung einer Art. Die Unterscheidung zwischen Soma und Keimbahn ist von fundamentaler Bedeutung für Konzepte, die von Vererbung bis zur Alterung reichen. Dabei wird angenommen, dass die Genome in der Keimbahn von Einflüssen des Soma durch die Weismann-Barriere geschützt sind. Unsere neuesten Arbeiten fordern diese Barriere heraus und legen nahe, dass die Qualitätskontrolle vererbbarer Genome vom Soma beeinflusst wird. Hier werden wir genomweite Sequenzierungen nutzen um vererbbare Genomveränderungen zu identifizieren, die durch somatische Einflüsse auf die DNA Schadensantwort in Keimzellen verursacht werden. Erbliche Fehlfunktionen in DNA Reparaturgenen verursachen Krebsprädisposition, Entwicklungsstörungen und vorzeitige Alterung. Wir haben kürzlich den Fadenwurm C. elegans als Model zur Untersuchung von krankheitsverursachenden Mutationen in der Nukleotidexzisionsreparatur (NER) etabliert und dabei unterschiedliche DNA Schadensantwortmechanismen in Keimzellen und somatischen Zellen identifiziert. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass die DNA Schadensantwort in Keimzellen von Signalwegen in somatischen Zellen kontrolliert wird. Wir haben aufgedeckt, dass somatische Gewebe die Qualitätskontrolle vererbbarer Genome modulieren und somit einen erblichen Effekt auf Genomstabilität ausüben. Wir werden daher die genomische Zusammensetzung und die Mutationsspektren untersuchen, die durch Fehlfunktionen in der somatischen Kontrolle der DNA Schadensantwort verursacht werden. Dabei fokussieren wir uns auf (1) die Rolle der somatischen Nische auf die Auswirkungen nicht reparierter DNA in primordialen Keimzellen, (2) auf die Einflüsse intestinaler Stresssignale auf die Qualitätskontrolle der Genome in der Meiose und (3) die Rolle von Umwelteinflüssen auf die Genome in der Keimbahn. Unter Verwendung dieser drei experimentellen Paradigmen werden wir die in Keimzellen entstandenen und folglich vererbten Genomvarianten mittels Genomsequenzierung untersuchen. Wir werden somit umfassenden Einblick in die Rolle des Soma in der Regulation von Fertilität und Keimbahnmutationen gewinnen. Unsere Ergebnisse werden das Verständnis der Mechanismen des Entstehens und der Vererbung von Keimbahnmutationen maßgeblich beeinflussen und somit von großer Bedeutung für Konzepten der menschlichen Vererbung, Fertilität und genetischer Krankheiten sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen