Identifizierung und Charakterisierung seltener kodierenden Varianten, die die Progressionsrate bei prä-demenz Stadien der Alzheimer-Krankheit modulieren.
Humangenetik
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Alzheimer-Krankheit (AD) beginnt Jahre vor der Demenzdiagnose. Die Vorhersage, welche Risikopersonen an Demenz erkranken werden, ist jedoch eine große Herausforderung, und die biologischen Determinanten des Krankheitsverlaufs sind nur unzureichend bekannt. Die genetische Erforschung des Krankheitsverlaufs steckt derzeit noch am Anfang. Unsere bisherigen Arbeiten haben die Möglichkeit aufgezeigt, dass nur eine begrenzte Anzahl der identifizierten AD-Loci mit dem Fortschreiten der Symptome in den Risikostadien der Alzheimer-Krankheit (Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI)) zusammenhängt und dass es noch neue Varianten zu entdecken gibt. Zu diesem Zweck haben wir einen Antrag auf Finanzierung gestellt, um Daten für die Exomsequenzierung (WES) von 1500 MCI-Proben mit umfangreichen neuropsychologischen und Biomarker-Daten zu generieren, einschließlich mehrerer Follow-up-Untersuchungen bis zu 15 Jahren. Nach einer umfassenden Qualitätskontrollanalyse (QC) wurden die Sequenzierungsdaten mit Hilfe einer entwickelt wurde, bei der Dr. Ramirez aktives Mitglied des Steering Board ist. Dieser Schritt war wichtig, um die Qualitätskontrolle der Sequenzierung und das Allel-Calling mit großen internationalen Initiativen zu harmonisieren. Die WES-Daten wurden mit den vorhandenen Längsschnittdaten unter Verwendung modernster Methoden zur Analyse des kognitiven Verfalls (unter der Leitung von Prof. Michael Wagner) kombiniert. Wir konzentrierten uns zunächst auf die Analyse von Kandidatengenen, während wir parallel dazu einen Ansatz optimierten, um die Analyse seltener Varianten auf die genomweite Ebene auszuweiten. So haben wir während des Förderzeitraums mehrere begutachtete Publikationen in renommierten wissenschaftlichen Zeitschriften mit hohem Impact veröffentlicht. Durch die Kombination kognitiver Daten mit den genetischen Daten von MCI- Trägern der seltenen Variante p.P522R im Gen, das für das Enzym Phospholipase D gamma 2 (PLCG2) kodiert, konnten wir zeigen, dass MCI-Träger dieser Variante im Vergleich zu Nicht-Trägern eine langsamere Rate des kognitiven Verfalls aufweisen. Wir fanden auch heraus, dass ein genetischer Risikoscore, der alle bekannten Risikovarianten für Alzheimer, einschließlich seltener Varianten, enthält, in signifikantem Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Demenz bei Patienten mit MCI steht. Darüber hinaus hat uns die evidente Überlappung in der Ätiologie zwischen Liquor-Biomarkern für Alzheimer und klinischer Alzheimer- Demenz dazu veranlasst, die Assoziation dieser bekannten Alzheimer-Loci mit Liquor-Biomarkern, d. h. Amyloid beta und phosphoryliertem Tau, zu untersuchen. Schließlich haben wir mit unserem MCI-Datensatz im Rahmen internationaler Kooperationen neue genetische Assoziationen mit der Suszeptibilität für AD-Demenz identifiziert und bestätigt. Schließlich widmen wir uns in mehreren laufenden Projekten der Identifizierung und Charakterisierung seltener Varianten und biologischer Pfade, die verschiedene Endophänotypen bei MCI modulieren, einschließlich des kognitiven Abbaus und flüssiger Biomarker. Wichtig ist, dass wir dabei sind, zusätzliche Mittel zu akquirieren, um zusätzliche "omics" in diesen Proben zu generieren, die mit der Genetik kombiniert werden können. Somit wird dieser Datensatz nachhaltig dazu beitragen, unser Wissen über die genetische Architektur von Alzheimer und kognitiver Leistung zu erweitern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
PLCG2 protective variant p.P522R modulates tau pathology and disease progression in patients with mild cognitive impairment. Acta Neuropathologica, 139(6), 1025-1044.
Kleineidam, Luca; Chouraki, Vincent; Próchnicki, Tomasz; van der Lee, Sven J.; Madrid-Márquez, Laura; Wagner-Thelen, Holger; Karaca, Ilker; Weinhold, Leonie; Wolfsgruber, Steffen; Boland, Anne; Martino, Adami Pamela V.; Lewczuk, Piotr; Popp, Julius; Brosseron, Frederic; Jansen, Iris E.; Hulsman, Marc; Kornhuber, Johannes; Peters, Oliver ... & Ramirez, Alfredo
-
Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease. JAMA Neurology, 79(7), 652.
Le Guen, Yann; Belloy, Michael E.; Grenier-Boley, Benjamin; de Rojas, Itziar; Castillo-Morales, Atahualpa; Jansen, Iris; Nicolas, Aude; Bellenguez, Céline; Dalmasso, Carolina; Küçükali, Fahri; Eger, Sarah J.; Rasmussen, Katrine Laura; Thomassen, Jesper Qvist; Deleuze, Jean-François; He, Zihuai; Napolioni, Valerio; Amouyel, Philippe; Jessen, Frank; Kehoe, Patrick G. ... & Rujescu, Dan
-
Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 54(12), 1786-1794.
Holstege, Henne; Hulsman, Marc; Charbonnier, Camille; Grenier-Boley, Benjamin; Quenez, Olivier; Grozeva, Detelina; van Rooij Jeroen, G. J.; Sims, Rebecca; Ahmad, Shahzad; Amin, Najaf; Norsworthy, Penny J.; Dols-Icardo, Oriol; Hummerich, Holger; Kawalia, Amit; Amouyel, Philippe; Beecham, Gary W.; Berr, Claudine; Bis, Joshua C.; Boland, Anne ... & Lambert, Jean-Charles
-
Genome-wide meta-analysis for Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid biomarkers. Acta Neuropathologica, 144(5), 821-842.
Jansen, Iris E.; van der Lee, Sven J.; Gomez-Fonseca, Duber; de Rojas, Itziar; Dalmasso, Maria Carolina; Grenier-Boley, Benjamin; Zettergren, Anna; Mishra, Aniket; Ali, Muhammad; Andrade, Victor; Bellenguez, Céline; Kleineidam, Luca; Küçükali, Fahri; Sung, Yun Ju; Tesí, Niccolo; Vromen, Ellen M.; Wightman, Douglas P.; Alcolea, Daniel; Alegret, Montserrat ... & van der Flier, Wiesje
-
New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nature Genetics, 54(4), 412-436.
Bellenguez, Céline; Küçükali, Fahri; Jansen, Iris E.; Kleineidam, Luca; Moreno-Grau, Sonia; Amin, Najaf; Naj, Adam C.; Campos-Martin, Rafael; Grenier-Boley, Benjamin; Andrade, Victor; Holmans, Peter A.; Boland, Anne; Damotte, Vincent; van der Lee, Sven J.; Costa, Marcos R.; Kuulasmaa, Teemu; Yang, Qiong; de Rojas, Itziar; Bis, Joshua C. ... & Lambert, Jean-Charles
