Analyse der immunsuppressiven Profile von MDSCs in chronischen Helmintheninfektionen

• Antragstellerin: Dr. Laura Elizabeth Layland-Heni
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418102129

Obwohl mittlerweile zunehmend bekannt ist, dass myeloide Suppressorzellen (myeloid-derived suppresor cells, MDSCs) infolge eines Kontaktes mit Pathogenen aktiviert werden, weiß man sehr wenig über die genauen Abläufe während einer Erkrankung, insbesonders während einer Helmintheninfektion. Adulte Litomosoides sigmodontis (Ls) Nematoden leben in der Thorakalhöhle (thoracic cavitiy, TC) ihrer Wirte und diese Begrenzung erlaubt eine präzise Analyse der Zellpopulationen, die während einer Infektion diesen Bereich infiltrieren. Zudem haben diese Zellen dort direkten Kontakt mit den Helminthen und dem infizierten Wirtsgewebe. Aktuelle Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass es zu einer vermehrten Akkumulation monozytischer (Mo)-MDSCs (CD11b+Ly6C+Ly6G-) und polymorphonukleärer (PMN)-MDSCs (CD11b+Ly6Cint/loLy6G+) während einer Ls Infektion in der TC kommt. Darüber hinaus konnte unter Zuhilfenahme eines speziell dafür etablierten MDSC:CD4+ T-Zell Suppressionsassays beobachtet werden, dass aus der TC isolierte Mo-MDSCs Ls-spezifische CD4+ T-Zellantworten nach Stimulation mit adultem Wurmantigen unterdrückten. Die Suppression der von den CD4+ T-Zellen produzierten Zytokine (IL-13, IFN-γ) war unabhängig von IL-4Rα , Zellkontakt, CCR2, IL-10, IL-6 oder TNF-α, aber benötigte (im Falle von IL-13) die Freisetzung von Stickoxid (nitric oxide, NO) und TGF-β im Falle von IFN-γ. Im Gegensatz dazu konnten PMN-MDSCs die CD4+ T-Zellantwort in vitro nicht supprimieren, obwohl ihre Anzahl, wie zuvor beschrieben, am Infektionsort signifikant erhöht war. Dies weist auf die Komplexität der Helmintheninfektion hin sowie auf die unterschiedlichen Funktionen der einzelnen MDSC Populationen. Mit Hilfe der zur Verfügung stehenden Finanzierung der Next Generation Sequencing (NGS) Plattform könnten unsere Erkenntnisse über die Genexpressionsprofile der MDSCs während einer Filarieninfektion deutlich erweitert werden und als Grundlage für zukünftige detaillierte Untersuchungen dienen. Die Daten aus den präklinischen Studien sollen anschließend mit den Genexpressionsprofilen von isolierten MDSC Populationen aus filarieninfizierten Individuen verglichen werden. Somit könnten generelle immunosuppressive Eigenschaften der MDCSs in unterschiedlichen Filarieninfektionen aufgedeckt werden. Die Kombination aus in vivo und in vitro Daten, zellulären und genetischen Profilen in präklinischen und klinischen Szenarien würde ein umfangreiches Datenset liefern und somit eine Grundlage, um die Strategien von MDSCs bei der Suppression von T-Zellantworten während einer Filarieninfektion auzuklären. Um dieses Ziel zu erreichen, ist der Beitrag der NGS Plattform essentiell und die Analysen werden zusammen mit der zur Verfügung stehenden Core Unit for Bioinformatics Data Analysis (CUBA) durchgefürt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen