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Synergistic Image-guided Nanoparticles for Drug Delivery (SIN-Drug)

Subject Area Pharmacy
Solid State and Surface Chemistry, Material Synthesis
Hematology, Oncology
Term from 2019 to 2024
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 418151604
 
Final Report Year 2025

Final Report Abstract

Nanopartikel stellen – insbesondere zur Behandlung von Krebs und Infektionen – eine neuartige und hochinteressante Option für die gezielte Verabreichung von Wirkstoffen und zur Erzielung einer optimalen Wirksamkeit bei geringst möglichen Nebenwirkungen dar. Kernvoraussetzungen für eine Anwendung sind dabei neben der chemischen und kolloidalen Stabilität und einer guten Verträglichkeit naturgemäß ein Wirkstoffgehalt, der so hoch wie möglich sein sollte. Vor diesem Hintergrund haben wir anorganisch-organische Hybridnanopartikel (engl.: Inorganic-organic Hybrid Nanoparticles/IOH-NP) entwickelt, die eine salzartige Zusammensetzung mit einem anorganischen Kation (z.B. [ZrO]2+) und einem organischen Wirkstoffanion [RDrugOPO3]2– aufweisen. Ziel des Projektes SIN-Drug war die erstmalige Realisierung von IOH-NP mit zwei Wirkstoffen bzw. mit zwei Funktionalitäten. Mit [La(OH)2]+[ARS]–, [La(OH)]2+[ICG]–2- und [La(OH)]2+2[PTC]4–-IOH-NP (ARS: Alizarinrot S; ICG: Indocyaningrün; PTC: Perylen-3,4,9,10-tetracarboxylat) wurden zunächst fluoreszierende IOH-NP entwickelt, die es ermöglichen, den Zell-internen pH-Wert oder die Auflösung der IOH-NP durch Fluoreszenz zu verfolgen. Mit [ZrO]2+[GMP]2–-IOH-NP ist es gelungen, Nanopartikel zu entwickeln, die das Chemotherapeutikum Gemcitabinmonophosphat (GMP) mit einem Gehalt von 76% enthalten und hohe Wirksamkeit gegen Pankreastumore zeigen. Mit [Gd3+2[(PMX)0,5(EMP)0,5]2–3, [Gd(OH)]2+[(PMX)0,74(AlPCS4)0,13]2–, [Gd(OH)]2+[(PMX)0,70(TPPS4)0,15]2–, [Gd(OH)]2+[(SN-38)0,5(FdUMP)0,5]2–, ITC/Toc@Gd2(FLP)3 und ITC@ZrO(TocP)/ZrO(FdUMP) ist es dann schließlich gelungen, IOH-NP zu realisieren, die erstmals zwei Wirkstoffe in sehr hoher Konzentration enthalten bzw. IOH-NP zu entwickeln, die einen zytostatischen mit einem phototoxischen Effekt kombinieren (PMX: Pemetrexed; EMP: Estramustinphosphat; AlPCS 4: Aluminium(III)-chloridphthalocyanintetrasulfonat; TPPS 4: Tetraphenylporphinsulfonat; SN-38: Ethyl- 10-hydroxycamptothecin/aktive Form von Irinotecan; FdUMP: 5-Fluor-2'-deoxyuridin-5'- phosphat/aktive Form von 5'-Fluoruracil; ITC: Irinotecan; FLP: Fludarabinphosphat; TocP: Tocopherolphosphat/Derivat von Vitamin E). Alle IOH-NP wurden umfangreich in vitro und in vivo getestet und zeigen hervorragende Zellaufnahme und hohe anti-tumor Aktivität. Dabei zeigten die GMP-IOH-Nanopartikel vermuttlich das größte translationales Potenzial für die Behandlung des Pankreaskarzinoms (PDAC). Durch die gezielte Abgabe des bereits phosphorylierten Gemcitabins an Tumorzellen umgehen sie zentrale Limitationen der herkömmlichen Therapie, wie die Inaktivierung des Wirkstoffs durch Enzyme im Blutkreislauf und in der Leber. Die Aufnahme der Nanopartikel erfolgt unabhängig vom Nukleosidtransporter hENT1 sowie vermutlich auch von der Deoxycytidinkinase (dCK), wodurch häufige Resistenzmechanismen überwunden werden können. In orthotopen Mausmodellen reichern sich GMP-IOH-NPs sowohl im Primärtumor als auch in metastatischen Läsionen stark an, bei gleichzeitig geringer Leberretention nach intraperitonealer Gabe. Die Behandlung mit GMP-IOH-NPs zeigt eine höhere antitumorale Wirksamkeit im Vergleich zu freiem Gemcitabin, die durch Cetuximab-funktionalisierte Nanopartikel weiter gesteigert werden kann. Aufgrund der hohen Wirkstoffbeladung, tumorspezifischen Verteilung, guten Verträglichkeit und Überwindung von Chemoresistenzen bieten GMP-IOH-NPs eine vielversprechende neue Therapieoption zur Verbesserung der Überlebensrate und Lebensqualität von PDAC-Patienten.

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