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Projekt
Fehlerhafte Calcium-vermittelte Signaltransduktion zwischen B-Zellen und regulatorischen T-Zellen: Ursache für die Entstehung der eingeschränkten Immuntoleranz gegenüber peripheren B-Zellen bei Multipler Sklerose?
Antragstellerin
Professorin Dr. Brigitte Theresia Wildemann
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262890264
Das Vorhaben thematisiert die molekularen Mechanismen, die zur Dysregulation der B-Zell-vermittelten Immunantwort bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) beitragen. Das experimentelle Vorgehen basiert auf Befunden, wonach eine defekte periphere B-Zelltoleranz bei MS Patienten zu einer Akkumulation pathogener B-Zellen führt. Da gleichzeitig die Selektion autoreaktiver Zellen während der B-Zellreifung (zentrale B-Zelltoleranz) nicht beeinträchtigt ist, geben diese Daten Anlass zu der Vermutung, dass hierfür eine mangelhafte Kontrolle der T-Zell-abhängigen und/oder T-Zell-unabhängigen B-Zell-Immunantwort durch regulatorische T-Zellen (Tregs) verantwortlich sein könnte. Die Relevanz dieser Annahme wird unterstützt durch eigene und unabhängige Ergebnisse, die belegen, dass Tregs vom CD4+CD25highCD127low-FOXP3+-Phänotyp bei MS-Patienten funktionell defekt sind und die verminderte suppressive Aktivität möglicherweise durch eine thymusabhängige numerische Reduktion naiver Zellen mit kompensatorischer Expansion von Memory-Phänotypen hervorgerufen wird. Gegenwärtig ist kaum bekannt, ob B-Zellen direkt oder rein T-Zell-abhängig durch Tregs reguliert werden und über welche Mechanismen die Hemmungvon B-Zell-Effektorfunktionen, z.B. die Immunglobulinsynthese, Antigenpräsentation und Zytokinsekretion gesteuert wird. Des Weiteren ist nicht geklärt, ob zwischen B-Zellen und Tregs eine bidirektionale Interaktion stattfindet und, ähnlich wie dies bei konventionellen T-Zellen (Tcons) der Fall ist, die Funktion von Tregs durch B-Zellen unmittelbar beeinflusst werden kann. Eine abnorme B-Zell-/Tregs-Interaktion beiMS begünstigt die Entstehung autoreaktiver Vorgänge innerhalb des zentralen Nervensystems. Deshalb möchten wir mittels eines Live-Cell-Imaging-Systems, das eine Analyse des Ca2+-Signalverhaltens in benachbarten Zellen zulässt, untersuchen, ob Tregs bei Kontakt mit B-Zellen deren Ca2+-Oszillationsmuster und die nachgeschalteten Ca2+-abhängigen Signalwege modulieren. Für Tcons konnte unsere Arbeitsgruppekürzlich entschlüsseln, dass die Modulation des Ca2+-Signalverhaltens in direkt benachbarten Zielzellen einen Schlüsselmechanimus des Hemmeffektes durch Tregs darstellt. Parallel soll reziprok die Auswirkung von B-Zellen bzw. deren Zytokinprofil auf die Funktion von Tregs analysiert werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
