Mitochondriale Mutationen als ausschlaggebender Faktor für positive versus negative Trainingseffekte in Mausmodellen für mitochondriale Erkrankungen (Mitosport)

• Antragsteller: Dr. Patrick Schaefer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Anatomie und Physiologie ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418891524

Mitochondriale Erkrankungen sind die häufigsten Stoffwechselerkrankungen mit einer Inzidenz von 1:4200. Zudem spielen mitochondriale Schäden auch bei vielen anderen multifaktoriellen Erkrankungen wie Diabetes oder Alzheimer eine entscheidende Rolle, ohne dass es bisher erfolgsversprechende Therapieansätze dafuer gibt.Es ist bekannt, dass Bewegung eine protektive Wirkung bei Diabetes und Alzheimer hat. Folglich könnte geeignetes körperliches Training auch bei mitochondrialen Erkrankungen von Vorteil sein. Allerdings umfassen diese hunderte verschiedene Mutationen sowohl in der mitochondrialen DNA (mtDNA) als auch der nukleären DNA (nDNA). Unsere Hypothese ist, dass wohldosiertes Training bei manchen mitochondrialen Erkrankungen protektiv wirkt, während es bei anderen kontraindiziert ist, abhängig von der zu Grunde liegenden Mutation. Das “Center for Mitochondrial and Epigenomic Medicine” (CMEM) hat eine einzigartige Sammlung an Mausmodellen für mitochondriale Erkrankungen (Mito-Mäuse), unter anderem Missense-Mutationen in den mtDNA-Genen von Komplex I (ND6P25L) und IV (COIV421A) der Atmungskette sowie des Adenine-Nukleotide-Austauschers (Ant1). Diese Vielzahl unterschiedlicher mitochondrialer Defekte ermöglicht es, die Effekte von Training in definierten Mito-Mausmodellen zu untersuchen. Auf molekularer Ebene werden diese Anpassungen von Stoffwechselprodukten wie dem NAD/NADH Redoxverhältnis vermittelt, welches durch moderne Bildgebungsverfahren bestimmt werden kann.Die Kombination dieser Mausmodelle mit meiner Expertise in NADH-Autofluoreszenzbildgebung versetzt mich in die einmalige Lage, die Zusammenhänge zwischen verschiedenen mitochondrialen Mutationen und den physiologischen sowie molekularen Anpassungen an einen Trainingsreiz zu untersuchen. Damit legt das Projekt den Grundstein für eine individualisiertere Empfehlung von körperlicher Aktivität in Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen. Dabei verfolge ich 3 Kernziele:Kernziel 1: Bestimmung der Leistungsphysiologie der Mito-Mausmodelle und deren Reaktion auf einen einzelnen, akuten Trainingsstimulus. Hierbei wird die tägliche körperliche Aktivität gemessen sowie die maximale Sauerstoffaufnahmekapazität (VO2max) bestimmt. Dies wird mit Veränderungen des Redoxstatus, verschiedener Stoffwechselprodukte und der Aktivität von zellulären Signalwegen korreliert.Kernziel 2: Bestimmung der physiologischen Anpassungen der Mito-Mausmodelle an ein 6-wöchiges Ausdauertraining. Dabei wird verglichen, inwieweit sich die Leistungsfähigkeit der Mito-Mäuse auf physiologischer (Aktivität, VO2max) sowie mitochondrialer (NADH FLIM, Metabolomics) Ebene durch das Ausdauertraining verändert.Kernziel 3: Bestimmung der zu Grunde liegenden molekularen Signalkaskaden für die Trainingsanpassungen bei den verschiedenen Mito-Mausmodellen. Es wird untersucht, wie sich die Modulation verschiedener Stoffwechselprodukte (NAD/NADH und ADP/ATP) auf die Trainingsanpassungen der verschiedenen Mito-Mäuse auswirkt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Douglas C. Wallace, Ph.D.