Bedeutung dendritischer Zellen für Pathogenese und Therapie des konjunktivalen Melanoms.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Diese Arbeit untersuchte die Angiogenese und Immunantworten von dendritischen Zellen im konjunktivalen Melanom (CM), einem potenziell tödlichen malignen Tumor an der Augenoberfläche, dessen Immun- und Gefäßantworten weitestgehend unbekannt sind. Angiogenese und Immunabwehr gelten zu Beginn der Tumorentstehung als bedeutsam. Die Angiogenese dient der Ernährung des Tumors und die Immunabwehr verhindert, z. B. durch dendritische Zellen (DCs), das Tumorwachstum stattfindet. In dieser Studie wurden therapeutische Ziele untersucht, die sowohl anti-angiogenetisch als auch immunmodulatorisch wirksam sein können. Wir analysierten dazu 1. die angeborene Immunantworten intratumoral im CM und in drainierenden Lymphknoten mit besonderem Fokuks auf DC-Subtypen. Es zeigte sich, dass CD103-klassischer DC-Typ 2 (cDC2) der am häufigsten vorkommende DC-Subtyp in gesunder Bindehaut war, während im CM CD103- cDC2, CD103+ cDC1, von Monozyten abgeleitete DCs (moDCs) und plasmazytoide DCs (pDCs) deutlich erhöht waren Im 2. Schritt untersuchten wir angiogene Faktoren im CM. Zu diesem Zweck wurde eine Untersuchung von 53 mit der Angiogenese zusammenhängenden Faktoren, die mit DCs interagieren könnten durchgeführt. Dabei identifizierten wir Osteopontin (OPN) als ein wichtiges vom Tumor stammendes Protein, das mit DCs interagieren kann. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen führte im 3. Schritt eine duale therapeutische Strategie, bei der die Immunantwort durch eine cDC2-Impfung verstärkt und gleichzeitig die Funktion der Tumorzellen durch einen OPN-blockierenden Antikörper gehemmt wurde, zu einem 35 %igen Rückgang der Tumorentwicklung. Darüber hinaus wurden die Tumorprogression, die moDC-Infiltration und die intratumorale Hämangiogenese signifikant reduziert, während die Überlebensrate in den behandelten Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich erhöht waren. Daher haben wir die OPN-Blockade in Kombination mit der cDC2-Impfung als potenzielle künftige therapeutische Option für frühe Stadien des CMs identifiziert, da sie anti-angiogene und das Wirtsimmunsystem stimulierende Effekte kombiniert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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New Therapeutic Approaches for Conjunctival Melanoma—What We Know So Far and Where Therapy Is Potentially Heading: Focus on Lymphatic Vessels and Dendritic Cells. International Journal of Molecular Sciences, 23(3), 1478.
Peil, Jennifer; Bock, Felix; Kiefer, Friedemann; Schmidt, Rebecca; Heindl, Ludwig M.; Cursiefen, Claus & Schlereth, Simona L.
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Combined Osteopontin Blockade and Type 2 Classical Dendritic Cell Vaccination as Effective Synergetic Therapy for Conjunctival Melanoma. The Journal of Immunology, 212(3), 487-499.
Peil, Jennifer; Vossen, Christian; Bock, Felix; Clahsen, Thomas; Schiller, Petra; Heindl, Ludwig M.; Bosch, Jacobus J.; Wunderlich, F. Thomas; Cursiefen, Claus & Schlereth, Simona L.
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The novel role of lymphatic vessels in the pathogenesis of ocular diseases. Progress in Retinal and Eye Research, 96, 101157.
Clahsen, Thomas; Hadrian, Karina; Notara, Maria; Schlereth, Simona L.; Howaldt, Antonia; Prokosch, Verena; Volatier, Thomas; Hos, Deniz; Schroedl, Falk; Kaser-Eichberger, Alexandra; Heindl, Ludwig M.; Steven, Philipp; Bosch, Jacobus J.; Steinkasserer, Alexander; Rokohl, Alexander C.; Liu, Hanhan; Mestanoglu, Mert; Kashkar, Hamid; Schumacher, Björn ... & Cursiefen, Claus
