Kindlin-3 als Knotenpunkt in B-Zell Differenzierung, Immunantworten und maligner Transformation

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Nicole Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419090910

Alle Aspekte der Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen sowie ihrer Transformation in Krebszellen werden durch die zeitliche und räumliche Beziehung zwischen der B-Zelle und ihrer Umgebung gesteuert. Integrine setzen Umgebungssignale in intrazelluläre Signale um und steuern dadurch zelluläre Funktionen. In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir eine neue Rolle des Integrin-Adaptors Kindlin-3 aufdecken. Der Adaptor stellt einen negativen Kontrollpunkt der Aktivierung follikulärer B-Zellen dar, vermutlich durch Einflussnahme auf die CXCR5 Achse. Dies birgt Konsequenzen für die Antigenpräsentation von follikulären dendritischen Zellen (FDCs), die Bildung von Keimzentren während Immunreaktionen und vermutlich für die Affinitätsreifung von Antikörpern. Kindlin-3 hat außerdem eine entscheidende Rolle für die Entstehung der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL) in einem Mausmodell. Der vorgelegte Antrag hat das Ziel, diese Arbeiten weiter zu führen und dabei insbesondere das Zusammenspiel von Kindlin-3-abhängiger Integrin-Aktivierung mit B-Zell-Rezeptor (BCR) Signalen zu entschlüsseln, Durch Verkreuzungen haben wir verschiedene nicht-maligne sowie leukämische Mausmodelle mit einem B-Zell spezifischen Kindlin-3 Knockout entwickelt, die teilweise Tamoxifen-induzierbar sind. Ergänzend haben wir das Gen, das Kindlin-3 kodiert, mittels CRISPR/Cas9 in humanen B-Zell-Linien entfernt und können außerdem auf primäre humane CLL Proben zurückgreifen. Mit Hilfe eines biomimetischen mikroskopischen Ansatzes werden wir den Beitrag von Kindlin-3 für die Bildung der Immunsynapse zwischen B-Zellen und FDCs entschlüsseln (Ziel 1a). Daneben werden wir das Clustering von BCR Molekülen und deren nachfolgende Signalübertragung durch mikroskopische und zellbiologische Ansätze untersuchen (Ziel 1b, c). Wir werden die Mausmodelle mit T-Zell-abhängigen Antigenen immunisieren und den Beitrag von Kindlin-3 zu diesen Immunreaktionen weiter charakterisieren (Ziel 2a). Daneben werden wir testen, ob T-Zell-unabhängige Immunantworten und der Transport von Antigenen aus dem Blut zu FDCs Kindlin-3 erfordern (Ziel 2 b, c). Die Pathophysiologie der CLL wird durch die BCR Signalgebung determiniert. Wir haben kürzlich beschrieben, dass die BCR-Integrin Achse entscheidend für die Entwicklung von Therapieresistenzen in der CLL ist. Daher werden wir den spezifischen Einfluss des CLL BCRs auf die Ausbildung von Immunsynapsen im Zusammenspiel mit Kindlin-3 ermitteln (Ziel 3). Wir werden testen, inwieweit Kindlin-3 die Tumorinfiltration der lymphatischen Organe beeinflusst und welche Auswirkungen dieses Molekül auf das Fortschreiten der Krankheit, die Entwicklung von Therapieresistenz und die Transformation in hochaggressive Lymphome (Ziel 4) hat. Wir hoffen mit diesem Projekt einen Beitrag für ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von B-Zell Erkrankungen zu liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen