Aufklärung der Funktion des Transkriptionsfaktors Bhlhe41 während der B-1a Zellentwicklung und in der Prägung von Selbsterneuerungseigenschaften der B-1a Zellen

• Antragstellerin: Dr. Josefine Dunst
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419105595

B-1a Zellen sind eine Teilpopulation der B Lymphozyten, die dem angeborenen Immunsystem ähnelt und zur ersten Schutzreaktion bei Kontakt mit Krankheitserregern sowie zur Beseitigung von Zelltrümmern beitragen kann. Da B-1a Zellen überwiegend während der fötalen und neonatalen Entwicklung gebildet und im Erwachsenenalter weniger effizient über Knochenmark aufgefüllt werden, wird deren Anzahl zeitlebens mittels Selbsterneuerung aufrechterhalten. Obwohl Zytokinrezeptor-vermittelte Signale und bestimmte Stoffwechselbedingungen bereits als relevante Faktoren für die B 1a Zell-Selbsterneuerung beschrieben wurden, sind die molekularen Mechanismen der Selbsterneuerung von B-1a Zellen weitestgehend unbekannt. Weiterhin gibt es zwar Hinweise auf B Zellrezeptor-vermittelte Signale, welche die Einleitung des B-1a Zellschicksals bestimmen, jedoch ist das Verständnis der B-1a Zellentwicklung weiterhin unvollständig. Vor Kurzem wurde der Transkriptionsfaktor Bhlhe41 als ein entscheidender Regulator der B 1a Zellentwicklung und Selbsterneuerung identifiziert. Diese auf Bhlhe41 knock-out Mäusen basierenden publizierten Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Bhlhe41 zwei zeitlich abgegrenzte Funktionen in B-1a Zellen hat - zunächst deren Entwicklung in der frühen Ontogenese zu kontrollieren und später die einzigartigen Selbsterneuerungseigenschaften reifer B-1a Zellen zu regulieren. Allerdings deuten vorläufige Daten mittels konditionaler Bhlhe41 Deletion während der frühen und späten B-1a Zellentwicklung nun darauf hin, dass Bhlhe41 in reifen B-1a Zellen größtenteils entbehrlich sein könnte. Weiterhin legen diese Daten nahe, dass die einzigartige Selbsterneuerung reifer B-1a Zellen in einem begrenzten Zeitfenster während der früheren B-1a Zelldifferenzierung durch Bhlhe41 geprägt werden könnten. Daher besteht das Ziel dieses Forschungsprojekts darin, die Funktion des Transkriptionsfaktors Bhlhe41 während der B-1a Zellentwicklung und in der Prägung von Selbsterneuerungseigenschaften der B-1a Zellen aufzuklären. Um dieses Ziel zu erreichen, werde ich die folgenden spezifischen Vorhaben verfolgen: Zunächst werde ich das B-1a Zellkompartiment im Rahmen der konditionalen Bhlhe41 Deletion während der frühen und späten B-1a Zellentwicklung im Detail charakterisieren. Weiterhin werde ich die zelluläre und molekulare Funktion von Bhlhe41 während der frühen B-1a Lymphopoese sowie in einem von Professor Rajewskys Labor entwickelten System zur induzierbaren B-1a Zelldifferenzierung entschlüsseln. Als ein weiterführendes Vorhaben werde ich schließlich anstreben, Bhlhe41 als ein molekulares Kennzeichen für die Identifizierung einer bisher schwer definierbaren Population humaner B-1a Zellen zu nutzen. Insgesamt wird dieses Forschungsprojekt nicht nur wertvoll für das Vorantreiben unseres Verständnisses der erworbenen Immunität in Mäusen und Menschen sein, sondern auch bedeutende Erkenntnisse hinsichtlich der molekularen Mechanismen der zellulären Selbsterneuerung ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Taras Kreslavsky, Ph.D.