Ein Polyamin-abhängiger Mechanismus für Resistenz gegenüber Antikonvulsiva bei chronischer Epilepsie

• Antragsteller: Professor Dr. Heinz Beck
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419278711

Spannungsabhängige Na+-Kanäle sind wichtige molekulare Zielstrukturen von Antiepileptika, darunter mehrere vielversprechende neue Wirkstoffe. Es wird angenommen, dass die nutzungsabhängigen Blockierungseffekte besonders wichtig für die Wirksamkeit dieser Medikamente bei der Blockierung abnormaler Erregbarkeit sind, da diese Effekte während hochfrequenter neuronaler Aktivität am stärksten ausgeprägt sind. In früheren Arbeiten haben wir einen Verlust der nutzungsabhängigen Blockade von Na+-Kanälen durch Carbamazepin (CBZ) sowohl bei pharmakoresistenter menschlicher als auch bei experimenteller Epilepsie nachgewiesen und diesen Verlust als möglichen Mechanismus der Pharmakoresistenz vorgeschlagen. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Entstehung von pharmakoresistenten Na+-Kanälen zugrunde liegen, waren jedoch bisher unklar. In der vergangenen Förderperiode haben wir einen von Polyaminen abhängigen Mechanismus nachgewiesen, der das Ansprechen von Na+-Kanälen nicht nur auf CBZ, sondern auch auf andere Antikonvulsiva stark moduliert. Insbesondere zeigen wir, dass das Gleichgewicht zweier intrazellulärer Polyaminspezies (N1-Acetylspermin und N1-Acetylspermidin) die AED-Ansprechbarkeit von Na+-Kanälen bidirektional moduliert. Wir zeigen, dass das Enzym Sperminsynthase, das die Umwandlung von Spermidin in Spermin katalysiert und damit auch das Gleichgewicht der acetylierten Polyaminspezies N1-Acetylspermin und N1-Acetylspermidin steuert, für die Kontrolle der Pharmakoreaktion von Na+-Kanälen in einem Expressionsmodell wesentlich ist. Außerdem zeigen wir, dass dieses Enzym bei chronischer experimenteller Epilepsie reguliert wird. In der laufenden Förderperiode werden wir erstens die Wechselwirkung zwischen Polyaminarten und Antikonvulsiva in unserem etablierten Modellsystem genauer untersuchen (Ziel 1). Zweitens werden wir die Expression von SMS sowohl bei experimenteller als auch bei menschlicher Epilepsie genauer untersuchen (Ziel 2). Drittens werden wir elektrophysiologische Untersuchungen an menschlichen Körnerzellen des Hippocampus durchführen, um festzustellen, ob die Wirksamkeit von CBZ auch durch N1-Acetylspermin/Spermidin in humanen nativen Neuronen moduliert wird (Ziel 3). Viertens werden wir in-vivo-Rettungsexperimente durchführen, bei denen die SMS-Expression bei experimenteller Epilepsie wiederhergestellt wird, und untersuchen, ob dadurch die in-vivo- und in-vitro-CBZ-Ansprechbarkeit wiederhergestellt und kognitive Defekte verbessert werden (Ziele 4-7). Insgesamt werden diese Experimente einen grundlegenden Mechanismus für Pharmakoresistenz aufklären, und einen ersten proof of principle für eine gentherapeutische Wiederherstellung des Ansprechens auf Medikamente liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen