Untersuchungen zur variablen Expressivität der Faktor-V-Leiden-Mutation: Krankheitsmodulierende Rolle des Endothels bei Faktor-V-Leiden-Thrombophilie

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Pötzsch; Professor Dr. Heiko Rühl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419450023

Warum Träger der thrombophilen Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL) Thrombosen entwickeln oder lebenslang asymptomatisch bleiben, ist weitgehend unverstanden. Ein möglicher Erklärungsansatz ergab sich aus einem in unserer Arbeitsgruppe etablierten In-vivo-Modell zur Bildung von Thrombin und aktiviertem Protein C (APC) nach Stimulation mit rekombinantem aktiviertem Faktor VII: Asymptomatische FVL-Träger wiesen hierbei höhere Plasmaspiegel an APC auf als FVL-Träger mit Thromboseanamnese. In der ersten Förderphase wurden diese Subgruppen systematisch auf Unterschiede in den Reaktionswegen der Thrombin- und APC-Bildung sowie im Fibrinolysesystem untersucht. Ein Ex-vivo-Modell des Protein-C-Systems, bestehend aus kultivierten Endothelzellen, die aus patienteneigenen monozytären Zellen differenziert wurden, und autologem Plasma, erlaubte eine personalisierte Analyse der endothelialen APC-Bildung. Die APC-Antwort, also die nach Stimulation durch Thrombin induzierte APC-Bildung, war bei asymptomatischen FVL-Trägern signifikant stärker ausgeprägt. Unterschiede in der Expression von Thrombomodulin (TM) und endothelialem Protein-C-Rezeptor (EPCR), der Inaktivierungskinetik von APC oder im Einfluss von Angiopoietin wurden nicht beobachtet. Überkreuzversuche identifizierten die Endothelzellen als ursächlichen Faktor für die Unterschiede in der APC-Antwort. Diese Ergebnisse belegen, dass endotheliale Faktoren zur variablen klinischen Expressivität der FVL-Mutation beitragen. Seit 2025 wird das Projekt im Rahmen eines nach Fortsetzungsantrag bewilligten zweiten Förderabschnitts weitergeführt. Ziel ist die Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die der endothelialen Modulation der APC-Antwort zugrunde liegen. Im Zentrum stehen detaillierte Untersuchungen von Schlüsselproteinen des Protein-C-Systems wie TM, EPCR und Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor (TFPI). Diese werden mit Transkriptom- und Proteomanalysen kombiniert, um regulatorische Unterschiede zwischen asymptomatischen und symptomatischen FVL-Trägern zu identifizieren. Eine weitere Zielstruktur ist der endotheliale Faktor V. Analysiert wird, welchen Einfluss die FVL-Mutation auf dessen Syntheserate, zelluläre Verarbeitung und prokoagulatorische Aktivität hat. Darüber hinaus werden mögliche protektive Effekte erhöhter APC-Spiegel untersucht. Neben der antikoagulatorischen Wirkung stehen hierbei auch die durch Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR) vermittelten entzündungshemmenden und zytoprotektiven Effekte im Fokus. Ergänzend wird analysiert, wie APC das Gleichgewicht zwischen Gerinnung und Fibrinolyse beeinflusst, insbesondere über den Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFI) und den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1). Langfristig sollen die Ergebnisse personalisierte Strategien zur Prävention, Diagnostik und Therapie bei hereditärer Thrombophilie aufgrund der FVL-Mutation ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Jens Müller; Privatdozentin Dr. Sara Reda