Aufklärung des zellulären Inventars pädiatrischer Nierentumore

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Gessler; Professor Dr. Antoine-Emmanuel Saliba
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419964688

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wilms Tumoren zeichnen sich durch eine große zelluläre Heterogenität und ein breites Spektrum an möglichen auslösenden, sogenannten Treiber-Mutationen aus. Während epithelial oder stromal geprägte Tumoren zwar geringeres Ansprechen auf Chemotherapie zeigen, ist deren Prognose besser. Vor allem blastemreiche und diffus anaplastische Tumoren gehen dagegen mit einem hohen Risiko einher. In unseren Arbeiten konnten wir mit Hilfe von RNA-Sequenzierung von isolieren Nuklei (snRNA-seq) zeigen, dass die Tumoren je nach histologischem Typ fast alle fetalen Zellarten der sich entwickelnden Niere repräsentieren können. Demnach scheinen auch in den Tumoren Differenzierungsvorgänge weiterhin abzulaufen. Die in den meisten Fällen durchgeführte präoperative Chemotherapie wirkt sich sehr stark auf die Genexpressionsmuster der überlebenden Zellen aus. Auch anaplastische Zellen zeigen charakteristische Veränderungen, die Ansatzpunkt für Therapien sein könnten. Den Hochrisiko- Subtypen gemeinsam ist eine starke Aktivierung von MYC-Zielgenen und unsere Analyse von primären Zellkulturen zeigt, dass solche Zellen offenbar auf eine Hemmung der MYC-Funktion ansprechen. Die Definition der Transkriptome einzelner Zelltypen erlaubte uns auch den Ursprung und das die Identität von Tumorzellen in unterschiedlichen 2D- und 3D-Kultursystemen zu charakterisieren. Dabei entspricht 2D-anhaftend dem Stroma, schwimmend als Sphäroid dem Blastem, und als Organoid in Matrigel dem Epithel des Tumors. Je nach Fragestellung und Art des Tumors können so optimale Kulturbedingungen für die Anzucht und Expansion eingesetzt werden. Die unerwartet hohe Zahl von TRIM28 mutierten epithelialen Tumoren führte uns zur detaillierteren Analyse dieses Subtyps, die zeigte, dass hier besonders oft eine genetische Prädisposition vorliegt, was direkte Auswirkungen auf die Diagnostik und nachfolgende Beratungsangebote hat. Wir konnten auch bei weiteren Patienten eine klare genetische Prädisposition nachweisen, was die inzwischen vermehrt postulierte hohe Inzidenz solcher Veranlagungen faktisch untermauert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• TRIM28 inactivation in epithelial nephroblastoma is frequent and often associated with predisposing TRIM28 germline variants. The Journal of Pathology, 262(1), 10-21.
  Wegert, Jenny; Fischer, Anne Kristin; Palhazi, Balazs; Treger, Taryn D.; Hilgers, Cäcilia; Ziegler, Barbara; Jung, Hyunchul; Jüttner, Eva; Waha, Andreas; Fuchs, Jörg; Warmann, Steven W.; Frühwald, Michael C.; Hubertus, Jochen; Pritchard‐Jones, Kathy; Graf, Norbert; Behjati, Sam; Furtwängler, Rhoikos; Gessler, Manfred & Vokuhl, Christian