Entwicklung neuer katalytischer Reaktionen durch gerichtete Evolution Protein-basierter Katalysatoren

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan C. Hammer
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420112577

Die Entwicklung neuer Katalysatoren für die Synthese wichtiger Zielmoleküle ist ein aktuelles Definitionsmerkmal der organischen Chemie. Trotz enormer Fortschritte in der Übergangsmetall-, Organo- und Heterogenkatalyse haben viele wichtige Reaktionen keine katalytische Lösung, oft aufgrund mangelnder Katalysatorkontrolle.Proteine sind außergewöhnlich, da ihre makromolekulare Struktur eine präzise molekulare Erkennung ermöglicht. Die Vielzahl an Aminosäurewechselwirkungen im aktiven Zentrum gestattet eine einzigartige Kontrolle über Substratkonformationen, Übergangszustände und reaktive Zwischenstufen. Durch die Nutzung dieser Vielzahl an Wechselwirkungen sollten wir in der Lage sein, Energiebarrieren zu überwinden die mit klassischen Katalysatortypen nicht erreichbar sind. Somit lassen sich neue katalytische Reaktionen erschließen, welche aufgrund der makromolekularen Proteinstruktur ermöglicht werden und die bisher weder in der Biologie noch in der Chemie zugänglich gemacht wurden.Die vorgeschlagene Emmy-Noether-Gruppe strebt einen hochgradig interdisziplinären Ansatz an, um neue Katalysatoren für sehr gesuchte C-C- und C-X-Knüpfungsreaktionen zu entwickeln. Dies basiert auf bekannten Reaktivitäten von Molekülen und funktionellen Gruppen und daraus abgeleiteten mechanistischen Hypothesen, der katalytischen Promiskuität der Vielzahl an Enzymklassen sowie auf gerichteten Evolutionsexperimenten. In unseren Proof-of-Concept Studien wollen wir Katalysatoren für verschiedene begehrte Reaktionen entwickeln, darunter 1) die enantioselektive anti-Markovnikov-Alkenoxidation, 2) die asymmetrische Hydrofunktionalisierung von nicht-aktivierten Alkenen, 3) die Regiokontrolle in der Aren-alkylierung oder 4) die Carbonylolefinierung mit einfachen Alkenen als Olefinierungsreagenz. Die adressierten Zielreaktionen basieren auf unterschiedlichen Enzymklassen und Reaktionsmechanismen und beinhalten metallabhängige Oxidationschemie, metallabhängige Nicht-Redoxreaktionen sowie die Cofaktor-freie, kooperative Säure/Base-Katalyse. Der katalytische Zugang zu den Zielreaktionen hat großes Potenzial, da mehrstufige Reaktionssequenzen basierend auf stöchiometrischen Reagenzien durch katalytische Transformationen ersetzt werden. Die evolvierten Enzyme dienen als Grundlage für mechanistische Studien, um die für die neue Transformation notwendigen molekularen Interaktionen zu identifizieren. Darüber hinaus werden die Enzyme genutzt um die Anwendung und Limitierung in der synthetischen organischen Chemie zu beschreiben. Ferner werden neue synthetische Stoffwechselwege zugänglich, indem diese "new-to-nature"-Enzymfunktion mit etablierten Biokatalysatoren kombiniert werden. Kurz gesagt, die vorgeschlagene Emmy Noether-Gruppe nutzt Protein-Engineering, um neue chemische Transformationen zu ermöglichen und zu verstehen, und zielt darauf ab, eine neue Klasse protein-basierter Katalysatoren für die synthetische Chemie zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen