Verbesserungen der antitumoralen CD8+ T Zellfunktion durch die Inhibierung von CD36

• Antragsteller: Dr. Guoliang Cui
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420112816

Der klinische Erfolg von Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat die Wirksamkeit von Immunzellen (wie z.B. CD8+ T Zellen) in der Behandlung von Krebs deutlich gemacht. Derzeitig verfügbare Immunotherapien sind sehr vielversprechend, weisen allerdings Anwendungsgrenzen auf. Die therapeutische Effizienz dieser derzeitigen Immunotherapien ist durch den Mangel an ausreichender CD8+ T Zell-Infiltration in die Tumoren und zudem durch die immunsuppresiven Eigenschaften der Tumormikroumgebung limitiert. Nach Infiltration in die Tumormikroumgebung sind anti-Tumor CD8+ und CD4+ T Zellen normalersweise kompromittiert und werden „erschöpft“, ein Phänomen, welches auch bei T Zellen während einer chronischen viralen Infektion beobachtet wird. Darüber hinaus sind erschöpfte T Zellen auch durch endogenen metabolischen Stress gekennzeichnet, zum Beispiel durch eine mitochondriale Dysfunktion. Wir hypothesieren, dass eine metabolische Reprogrammierung erschöpfter T Zellen ihre antitumorale Aktivität wieder verbessert. Diese Hypothese wird von unseren vorläufigen Daten von Melanom-Mausmodellen unterstützt: 1) Die interstitielle Flüssigkeit von murinen Melanom Krebsgeschwüren wies einen höheren Gehalt an Fettsäuren auf als Blut, 2) gewisse Fettsäuren unterdrückten die Glykolyse und Effektorfunktion von CD8+ T Zellen und 3) die Inhibierung von Fettsäure-Transportproteinen (z.B. CD36) steigerte die Glykolyse und unterstützte die antitumorale Funktion von CD8+ T Zellen. Diese Daten unterstützen das Modell, dass die Tumorentwicklung mit veränderter Nährstoffverfügbarkeit (in diesem Fall Fettsäuren) für CD8+ T Zellen assoziiert ist. Diese Veränderung in der Nährstoffverfügbarkeit könnte Auswirkungen auf CD8+ T Zellen in Hinsicht auf dessen antitumoralen und antiviralen Metabolismus, Energieproduktion und Überleben haben. Basierend auf vorläufige Daten schlage ich deshalb folgende folgende Forschungsziele vor: 1) Die Aufgliederung der zugrundeliegenden Mechanismen, durch welche CD36 die antitumorale CD8+ T Zell Funktion regulieren, 2) zu untersuchen, ob die doppelte Blockade von metabolischen und immunologischen Checkpoints die CD8+ T Zell Antwort auf Tumoren synergistisch verbessert. Diese Forschungsarbeit könnte eine völlig neue Perspektive auf die anti-Tumor CD8+ T Zellimmunität zu Tage bringen und damit zur Entwicklung neuer Therapieansätze führen, welche CD8+ T Zellantworten durch die Manipulation des Fettsäuremetabolismus stimulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen