Elucidation of the functional role of BCL10 mutations in diffuse large b-cell lymphoma
Final Report Abstract
Im Rahmen von molekularen Analysen von Patientenproben werden bei diffus großzelligen B-Zelllymphomen gehäuft Mutationen im BCL10-Gen beobachtet, deren genaue Rolle bis dato unklar ist. Im vorliegenden Projekt wurde die Rolle von BCL10-Mutationen in diesem Lymphom-Subtyp genauer untersucht. Zunächst wurden die beiden häufigsten Mutationen S136X und R58Q mit Hilfe der Etablierung eines Knockin-Systems in verschiedenen Zelllinien modelliert. Neben dem BCL10-Gen wurden mit der gleichen Technologie drei häufig vorkommende Mutationen im Protein Kinase C beta-Gen (PRKCB), K29N, S352G und D427N, erzeugt. Anschließend wurden diese Mutationen phänotypisch charakterisiert: für alle diese Mutationen wurde ein gain-offunction Phänotyp nachgewiesen, der diese Mutationen als onkogene Treiber identifiziert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass diese Mutationen partielle Resistenz gegenüber der Behandlung mit einem Inhibitor der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK), Acalabrutinib, vermitteln. Im letzten Schritt wurden diese Mutationen funktionell untersucht und unter anderem mittels RNA-Seq in diesen Mutanten eine vermehrte NFκB-Aktivität beobachtet. Weitere, tiefergehende funktionelle Studien mit diesen Mutanten (Interaktom-Analysen mittels BioID2, phosphoproteomische Charakterisierungen und Ubiquitin-Analysen) wurden ebenfalls durchgeführt, Ergebnisse stehen allerdings noch aus. Somit konnten im vorliegenden Projekt mit der Etablierung einer neuen, komplexen Technologie des genome-editings (Knock-in) relevante Mutationen von Lymphompatienten in Zelllinien modelliert und weiter funktionell charakterisiert werden.
Publications
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