Die Rolle von BTLA bei der Pathogenese der Glomerulonephritis

• Antragsteller: Dr. Sebastian Brähler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420236825

Glomerulonephritiden (GN) sind eine heterogene Gruppe von entzündlichen Nierenerkrankungen, die durch eine Vernarbung der Filtereinheiten (Glomeruli) zum terminalen Nierenversagen führen können.The zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind nur unzureichend verstanden, was unsere therapeutischen Möglichkeiten auf breite Immunsuppression begrenzt. T-Zellen und klassische dendritische Zellen (cDCs) nehmen im Mausmodell der GN, der sogenannten nephrotoxischen Nephritis (NTN), eine Schlüsselfunktion ein, was sie zu attraktiven therapeutischen Zielen macht. BTLA (B and T lymphocyte attenuator) ist ein Protein aus der Familie der Immunglobuline, welches durch die Inhibition der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation anti-inflammatorische Eigenschaften in Krankheitsmodellen anderer Autoimmunerkrankungen hat. Wir konnten kürzlich nachweisen, dass die zahlmäßig kleine Untergruppe der cDCs (cDC1) eine robuste anti-entzündliche Wirkung bei der GN hat, und dass diese Zellen BTLA während der Erkrankung signifikant überexprimieren.In diesem Projekt werden wir deshalb die Funktion von BTLA in der Pathogenese der GN untersuchen. Wir werden bei Btla-knockout Mäusen eine nephrotoxische Nephritis auslösen und den Krankheitsverlauf anhand von Nierenfunktionsparametern sowie Veränderungen der infiltrierenden Immunzellen und systemischen Immunantwort untersuchen. In einem zweiten Ansatz werden wir die spezifische Funktion von BTLA auf cDC1 aufklären, in dem wir bei Knochenmarkschimären, bei denen BTLA spezifisch auf cDC1 ausgeschaltet ist, eine nephrotoxischen Nephritis auslösen. Um das therapeutische Potential von BTLA zu evaluieren, werden wir Mäuse während des Verlaufs der NTN mit agonistischen und antagonistischen Antikörpern für BTLA behandeln. Zur Untersuchung des dynamischen Migrationsverhaltens der beiden wichtigsten Gruppen von klassischen DCs (cDC1 und cDC2) und deren Interaktion mit glomerulären Podozyten, werden wir fluoreszierende Reportermäuse (Xcr1-venus, Zbtb46-GFP, Pod2a.iCre.mTomato) durch intravitale Multiphotonenmikroskopie während verschiedener Phasen der GN analysieren.Wir sind überzeugt, dass wir durch die Kombination dieser verschiedenen Ansätze und Techniken einen wichtigen Beitrag zum Verständnis zentraler Pathomechanismen der GN leisten können und somit auch neue therapeutische Strategien für unsere Patienten identifizieren können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen