Entschlüsselung der Funktion des HVEM/ BTLA Signalwegs bei immunvermittelten Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Sebastian Brähler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420236825

Glomerulonephritiden (GN) sind eine heterogene Gruppe von entzündlichen Erkrankungen der Nierenkörperchen (Glomeruli), die zum Verlust der Nierenfunktion führen. T-Zellen spielen bei der GN eine Schlüsselrolle, was sie zu attraktiven therapeutischen Zielen macht. BTLA (B- und T-Lymphozyten-Attenuator) ist ein Checkpoint-Protein, das durch Bindung an den Liganden HVEM (Herpesvirus-Entry-Mediator) hemmende Effekte auf T-Zellen ausüben kann. Wir konnten vor kurzem nachweisen, dass BTLA im Mausmodell der GN eine robuste antiinflammatorische Wirkung hat. In diesem Projekt werden wir die Rolle des HVEM/BTLA-Signalwegs im Mausmodell der GN und bei der Lupusnephritis untersuchen. Wir stellen die Hypothese auf, dass BTLA auf T-Effektorzellen wichtig ist, um dämpfende Signale von HVEM zu empfangen. Wir werden daher zunächst BTLA gezielt in CD4 T-Zellen ausschalten und die Auswirkungen auf den Verlauf der Erkrankung analysieren. Da BTLA-Stimulation laut unseren Vordaten eine wichtige Rolle bei der Bildung von regulatroischen T-Zellen (Tregs) zu spielen scheint, werden wir eine Treg-spezifische BTLA-Knockout-Mauslinie untersuchen. Um die Auswirkungen der BTLA-Aktivität auf Th1 und Tregs zu verstehen, werden wir funktionelle und Transkriptomanalysen von Th1 und Tregs nach BTLA-Stimulation durchführen. HVEM bindet neben BTLA auch an CD160 und das proinflammatorische LIGHT. Unsere Vordaten legen nahe, dass HVEM für die Unterdrückung von T-Effektorzellen durch Tregs wichtig ist. Daher werden wir im zweiten Teil des Arbeitsprogramm die Rolle von HVEM in der GN in T-Zell-spezifischen Knockout-Mäusen analysieren. Im dritten Arbeitspaket werden wir die therapeutische, immunsuppressive Wirkung von löslichem HVEM-Fc und dem HVEM-Ortholog UL144 (aus dem CMV-Virus) untersuchen. Während HVEM-Fc eine duale Wirkung durch Bindung an BTLA und LIGHT haben könnte, scheint UL144 mit hoher Affinität BTLA zu binden, ohne mit LIGHT zu interagieren. Nach unseren bisherigen Ergebnissen im präklinischen Mausmodell der GN hat BTLA eine robuste entzündungshemmende und nephroprotektive Wirkungen. Es ist jedoch unklar, welche Patienten von einer BTLA/HVEM-gerichteten Therapie profitieren könnten. Die Lupusnephritis ist eine Form der GN, die bei Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) auftritt und bei der T-Zellen und B-Zellen eine wesentliche Rolle spielen. Wir werden daher in Teil 4 des Arbeitsprogramms die Expression von BTLA, HVEM und CD160 auf PBMCs von Lupusnephritis-Patienten mittels CYTOF charakterisieren und Nierenbiopsien derselben Patienten mittels bildgebender Massenzytometrie analysieren. Mit diesen modernen Techniken werden wir die BTLA- und HVEM-Dysregulation während der Lupusnephritis in der Niere zum Zeitpunkt der Diagnose und longitudinal in zirkulierenden Immunzellen sichtbar machen. Wir hoffen durch dieses Projekt einen wesentlichen Beitrag zur gezielten und effektiven Therapie der GN leisten zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen