Entschlüsselung der Funktion des HVEM/ BTLA Signalwegs bei immunvermittelten Nierenerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Entzündliche Erkrankungen des Glomerulus (Glomerulonephritis, GN), des Filterapparats der Niere, gehören zu den häufigsten Ursachen für schwerwiegende Nierenerkrankungen und stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Während unterschiedliche Mechanismen die Entwicklung der Krankheit verursachen, führen alle Formen der Glomerulonephritis zur Zerstörung des Glomerulus, was zum Verlust der Nierenfunktion und zur Notwendigkeit einer Dialysebehandlung führt. Daher verursacht die Glomerulonephritis einen signifikanten Verlust an Lebensqualität und eine hohe Sterblichkeitsrate für die Patienten sowie hohe Kosten für das Gesundheitssystem. Somit ist die Identifizierung neuer therapeutischer Targets von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für unsere Patienten. T-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Krankheit. BTLA (B- und T-Lymphocyte-Attenuator) ist ein sogenanntes Checkpoint-Protein, ein zentraler Regulator des Ausmaßes der T-Zellenbasierten Immunantwort, was es zu einer interessanten neuen Struktur für die Behandlung der Glomerulonephritis macht. Ziel dieses Projekts war es daher, die Rolle von BTLA bei der Entwicklung der Glomerulonephritis zu definieren und seine Rolle als therapeutisches Ziel zu bewerten. Wir verwendeten ein etabliertes Mausmodell der immunkomplexvermittelten Glomerulonephritis (nephrotoxische Nephritis, NTN) in BTLA-defizienten (BtlaKO) Mäusen und Wildtypkontrollen. BtlaKO-Mäuse entwickelten eine verschlimmerte NTN, die durch eine Zunahme proinflammatorischer Th1-Zellen in der Niere verursacht wurde. Eine umfassende Einzelzell- Genexpressionsanalyse (single cell RNAsequencing) zeigte eine gesteigerte T- Aktivierung von T-Helferzellen und eine positive Regulierung der Immunantwort. Entzündungshemmende T-regulatorische Zellen (Tregs) wiesen in vitro und in vivo eine erhaltene suppressive Funktion auf. BtlaKO T-Effektorzellen konnten sich jedoch der Tregvermittelten Inhibition entziehen. Um zu zeigen, dass BTLA ein potenzielles therapeutisches Ziel ist, haben wir BTLA durch Injektion eines agonistischen Antikörpers in Mäuse während einer Glomerulonephritis stimuliert. Die behandelten Mäuse zeigten eine deutliche Besserung der Krankheit mit geringerem Proteinverlust im Urin und verbesserter Nierenfunktion. Auch der histologische Schaden verbesserte sich deutlich. Die Anti-BTLA- Behandlung konnte die Infiltration von T-Effektorzellen unterdrücken und die Zahl der T- regulierenden Zellen erhöhen. Zusammenfassend konnten wir in diesem Projekt nachweisen, dass der BTLA-Signalweg die Glomerulonephritis wirksam eindämmt, indem er in unserem Krankheitsmodell schädliche Th1-Zellen hemmt und entzündungshemmende regulatorische T-Zellen fördert. Wir planen zukünftige Studien, um die daran beteiligten Mechanismen genauer zu bestimmen und die Bedeutung dieses Mechanismus für andere Nierenerkrankungen zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The Atypical Cyclin-Dependent Kinase 5 (Cdk5) Guards Podocytes from Apoptosis in Glomerular Disease While Being Dispensable for Podocyte Development. Cells, 10(9), 2464.
Mangold, Nicole; Pippin, Jeffrey; Unnersjoe-Jess, David; Koehler, Sybille; Shankland, Stuart; Brähler, Sebastian; Schermer, Bernhard; Benzing, Thomas; Brinkkoetter, Paul T. & Hagmann, Henning
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Super-Resolution Imaging of the Filtration Barrier Suggests a Role for Podocin R229Q in Genetic Predisposition to Glomerular Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 33(1), 138-154.
Butt, Linus; Unnersjö-Jess, David; Höhne, Martin; Hahnfeldt, Robert; Reilly, Dervla; Rinschen, Markus M.; Plagmann, Ingo; Diefenhardt, Paul; Brähler, Sebastian; Brinkkötter, Paul T.; Brismar, Hjalmar; Blom, Hans; Schermer, Bernhard & Benzing, Thomas
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Stimulation of Immune Checkpoint Molecule B and T-Lymphocyte Attenuator Alleviates Experimental Crescentic Glomerulonephritis. Journal of the American Society of Nephrology, 34(8), 1366-1380.
Diefenhardt, Paul; Braumann, Marie; Schömig, Thomas; Trinsch, Bastian; Sierra, Gonzalez Claudio; Becker-Gotot, Janine; Völker, Linus A.; Ester, Lioba; Mandel, Amrei M.; Hawiger, Daniel; Abdallah, Ali T.; Schermer, Bernhard; Göbel, Heike; Brinkkötter, Paul; Kurts, Christian; Benzing, Thomas & Brähler, Sebastian
