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Identifikation der Mechanismen der tolerogenen Prädisposition humaner dendritischer Zellen des Thymus und von Tumoren

Fachliche Zuordnung Immunologie
Dermatologie
Zellbiologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420943261
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dendritische Zellen (DCs) sind Schlüsselzellen des Immunsystems. Sie initiieren primäre Immunantworten, und sind wichtig für Induktion und Aufrechterhaltung von Toleranz. DCs können in verschiedene Subpopulationen unterteilt werden: plasmazytoide (pDC) und konventionelle DCs (cDC). Inflammatorische Stimuli (z.B. TLR-Liganden) induzieren die Reifung von DCs, die mit einer Hochregulierung von co-stimulatorischen Molekülen und der Sekretion von Chemokinen und Zytokinen einhergeht, was zur Polarisierung in Effektor-T-Zellen beiträgt. In unseren Analysen von Steady-State-DCs fanden wir in humanen lymphoiden und nichtlymphoiden Geweben, dass die Mikroumgebung in nicht-lymphoiden Geweben einen ausgeprägten Einfluss auf das Gesamt-Transkriptom von DCs hatte. Unter inflammatorischen Bedingungen fanden wir, dass die aus Blut, Thymus- und Milzgewebe isolierten DC-Subsets nach TLR-Ligandexposition zwar co-stimulatorischer Moleküle exprimierten jedoch in ihrer Zytokinsekretion stark eingeschränkt waren. Diese fehlende Zyto- und Chemokinsekretion der thymischen DCs ging mit einer vollständigen Blockade der Polarisierung von CD4+ T-Zellen in TH1-Zellen einher. Da dieses Verhalten nach der Isolation der DCs und ihrer Stimulation in vitro beobachtet wurde, stellten wir die Hypothese auf, dass dieser Effekt auf ein starkes tolerogenes Imprinting als Folge der Thymusumgebung zurückzuführen sein könnte. Außerdem vermuteten wir, dass DCs in Tumoren durch ähnliche Mechanismen gehemmt werden könnten. Um unsere Hypothesen zu überprüfen, haben wir Experimente durchgeführt, um funktionelle Unterschiede zwischen Blut- und Thymus-DCs zu bestimmen. Wenn wir uns auf zuvor beschriebene tolerogene Stimuli fokussierten, fanden wir heraus, dass die Zugabe von Wnt5a zu TLR-Liganden-stimulierten DCs isoliert aus peripherem Blut zu einer Verringerung der Zytokinsekretion wie IL-6, TNFα und IL-23 führte, während co-stimulatorische Moleküle nur leicht verändert waren. Für eine unbiased Analyse und die Identifikation unbekannter Faktoren, die transkriptionelle und epigenetische Veränderungen auslösen, haben wir ein Protokoll für die Anreicherung, Zellsortierung, TLR-Stimulation und CITEseq-Markierung von DCs aus frischen pädiatrischen Thymi und Blut etabliert. Wir erwarten, dass wir einen detaillierten Einblick in die zellulären Veränderungen bei TLR-Stimulation in den untersuchten Geweben erhalten werden. Außerdem haben wir ein Protokoll entwickelt, das eine klare Trennung von murinen DC2 und DC3 voneinander als auch von Gewebemakrophagen im Thymus und anderen Geweben ermöglicht. Des Weiteren analysierten wir die Auswirkungen von löslichen und Oberflächen-gebundenen Melanomfaktoren auf DCs bei der Co-Kultur mit Tumorzellen und stellten fest, dass zellgebundene Melanomfaktoren das Priming von CD80 und CD86 unterdrücken, was mit einem Verlust der CD80 und CD86 abhängigen co-stimulatorischen Funktion von DCs einherging.

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