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SFB 1423:  Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion

Fachliche Zuordnung Biologie
Chemie
Medizin
Förderung Förderung seit 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421152132
 
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind Membranrezeptoren, die bei nahezu allen physiologischen Funktionen eukaryontischer Organismen eine zentrale Rolle spielen. Sie binden eine Vielzahl von agonistischen Liganden, und diese Bindung stabilisiert Konformationsänderungen, die die Aktivierung verschiedener intrazellulärer Proteine wie G-Proteine und Arrestine auslösen. GPCRs sind hochattraktive Wirkstoffziele, und unser derzeitiges strukturelles Verständnis macht eine rationale Wirkstoffentwicklung immer noch herausfordernd, aber zunehmend einfacher. Das Zusammenspiel zwischen GPCRs, ihren Liganden und intrazellulären Signalmolekülen ist jedoch komplexer als bisher angenommen. GPCRs weisen hochdynamische Strukturen auf, die in mehreren unterschiedlichen Konformationszuständen existieren und die sich in ihren funktionellen Eigenschaften unterscheiden. Diese Zustände werden durch räumlich und zeitlich definierte Molekül-Molekül-Wechselwirkungen bestimmt. Der SFB zielt darauf ab, strukturelle Merkmale in verschiedenen Aktivierungszuständen aufzuklären, die mit der GPCR-Funktion verknüpft sind. Ein breites Methodenspektrum wird synergetisch angewendet: Computer-gestützte Methoden, Strukturanalysen, ortsgerichtete Mutagenese, Crosslinking und Massenspektrometrie sowie funktionelle zellbasierte Analysen. Die strukturelle Dynamik von Peptid-GPCRs und Adhäsions-GPCRs wird mit denen der gut charakterisierten Rezeptoren verglichen, um gemeinsame Prinzipien, aber auch Unter-schiede zwischen Rezeptorgruppen und -klassen zu identifizieren. Neuartige Aspekte der Signaldynamik und Protease-aktivierter Rezeptoren werden einbezogen. Die strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und die Modulation der Rezeptoraktivierung und Signalselektivität ist die zentrale Frage aller Projekte. Insgesamt wollen wir daher folgende Fragen beantworten: Wie können wir strukturelle Momentaufnahmen, die in der ersten Förderperiode durch Strukturanalysen gewonnen wurden, in ein konsistentes Bild der dynamischen Prozesse der GPCR-Aktivierung und -Signalisierung verwandeln? Wie beeinflussen verschiedene Arten von Liganden die Dynamik und den Transport von GPCRs und die Wechselwirkung mit verschiedenen Effektorproteinen? Wie wird das Zusammenspiel von extrazellulären und intrazellulären Signal- und Kopplungs-mechanismen orchestriert? Wie können wir das Wissen über die Strukturdynamik nutzen, um Profile von Signalproteinen zu erhalten und Liganden und ihre Aktivität vorherzusagen?
DFG-Verfahren Sonderforschungsbereiche

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Antragstellende Institution Universität Leipzig
 
 

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