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Projekt
Manipulation von HLA-I durch US10 des humanen Zytomegalievirus
Antragstellerin
Anne Halenius, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Virologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398367752
Während antigene Peptide, die von HLA-Klasse I (HLA-I) auf infizierten Zellen präsentiert werden, CD8+ T-Zellen aktivieren, exprimieren NK-Zellen sowohl hemmende als auch aktivierende Rezeptoren für HLA-I. Dieses HLA-I-gesteuerte Multi-Achsen-System stellt eine Herausforderung für Strategien der viralen HLA-I Immunevasion dar. In der ersten Förderperiode stellten wir eine ausgeprägte geno- und allotypspezifische HLA-I-Regulierung durch HCMV-kodiertes US10 fest. Während HLA-A Allotypen gegen US10 resistent waren, wurden HLA-B/C/E/G-Moleküle in unterschiedlichem Ausmaß blockiert. Die HLA-B-Regulierung korrelierte mit der Tapasin-Abhängigkeit des Moleküls, während dies bei HLA-C nicht der Fall war. Allerdings interagierte US10 ausschließlich mit HLA-C- und G-Moleküle in ihrer β2m-assemblierten Form, was darauf hindeutet, dass US10 eine spezifische Strategie entwickelt hat, um HLA-C und -G zu manipulieren. In diesem Projekt werden wir die Auswirkungen von US10 auf CD8+ T-Zellen und NK-Zellen klären und die molekularen Mechanismen der US10-Manipulation von HLA-I aufklären (mit P01, P04 und Z01). Wir werden das HLA-C-Ligandom in Gegenwart und Abwesenheit von US10 in HCMV-infizierten Fibroblasten, die verschiedene HLA-C-Allotypen exprimieren, bestimmen. Darüber hinaus werden wir den Effekt von US10 auf die Expansion und Aktivierung von CD8+ T-Zellen untersuchen, welche HCMV-spezifische Peptide, die von HLA-C präsentiert werden, erkennen. Um die Wirkung von US10 auf NK-Zell-Rezeptoren zu untersuchen, werden wir KIR-Rezeptoren in löslicher Form generieren und deren Bindungsverhalten gegenüber HCMV-infizierten Zellen mit und ohne US10 bestimmen. Parallel dazu soll auch die Rolle von US10 bei der Formation des HLA-E-Ligandoms bestimmt werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
