MCMV-veränderte MHC-I-Moleküle und ihre Auswirkungen auf die zelluläre Immunantwort

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stipan Jonjic; Privatdozentin Dr.-Ing. Vanda Juranic Lisnic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398367752

Die Herunterregulierung von MHC-I von der Zelloberfläche schützt die infizierten Zellen zwar vor zytotoxischen T-Zellen (CTL), macht sie aber auch empfindlich für NK-Zell-vermittelte "missing-self"-Angriffe. Wie CMVs das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Mechanismen herstellen, ist noch unklar. In der ersten Förderperiode haben wir ein neuartiges MCMV-Immunovasin MATp1 charakterisiert, das zusammen mit dem viralen m04-Protein die "missing-self"-NK-Zellaktivierung verhindert. MATp1 und m04 arbeiten dabei zusammen, um ausgewählte Allele von MHC-I in einem trimolekularen "altered-self"-Komplex an die Zelloberfläche zu bringen, der die hemmenden Ly49-Rezeptoren stärker anspricht als normale MHC-I-Moleküle. Diese Erkenntnis beantwortete die seit langem bestehende Frage, warum lizenzierte NK-Zellen nicht in der Lage sind, eine CMV-Infektion effektiv zu bekämpfen. Zusätzlich zur hemmenden Ly49-Erkennung werden dies veränderten MHC-I-Moleküle spezifisch von mindestens drei aktivierenden Ly49-Rezeptoren erkannt: P, L und D2. Dies verdeutlicht den außergewöhnlichen evolutionären Druck, den CMVs auf das Immunsystem ausgeübt haben. Zudem wurde die Aktivierung von Ly49-Rezeptoren mit gedächtnisähnlichen NK-Zell-Reaktionen in Verbindung gebracht.In einer zweiten Förderperiode werden wir die langfristigen Auswirkungen von MATp1 und m04 auf NK-Zell- und CTL-Reaktionen untersuchen. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass MATp1 die CTL-Antworten unterbricht, möglicherweise durch Beeinträchtigung der Antigenpräsentation. MCMV ist ein wichtiges Modell für das Verständnis der CTL-Antworten bei HCMV. Zudem sind CMVs vielversprechende Vektorkandidaten für Impfstoffe. Zu verstehen, wie CMVs Immunantworten manipulieren, ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze sowie für den Einsatz von CMVs als Impfvektoren. Daher werden wir Hochdurchsatz-MHC-I-Ligandomanalysen und TCR-Sequenzierungen mit In-vivo- und In-vitro-Analysen von CTL-Reaktionen durchführen. Außerdem werden wir mehrere etablierte adoptive Transfermodelle nutzen, um die Auswirkungen von MATp1/m04 auf die Gedächtnisbildung von CTL- und NK-Zellen zu untersuchen. Wie in der ersten Förderperiode werden wir intensiv mit anderen Mitgliedern der RU zusammenarbeiten und Unterstützung für In-vivo-Tierversuche und bei der Entwicklung neuer monoklonaler Antikörper leisten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2830: Fortschrittliche Konzepte in der zellulären Immunkontrolle von Zytomegalieviren
• Internationaler Bezug: Kroatien