Identifizierung und funktionelle Analyse kombinierter monoallelischer Mutationen in Fanconi Anämie/BRCA Pathway Genen in der Keimbahn von krebskranken Kindern

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Thomas G. Hofmann, Ph.D.; Professorin Dr. Michaela Kuhlen
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421722405

Die individuelle Lebensführung ist als Ursache kindlicher Krebserkrankungen vernachlässigbar. Stattdessen tragen vererbte Keimbahnmutationen in Krebsprädispositionsgenen wahrscheinlich zu einem bisher unterschätzten Anteil dieser Erkrankungen bei. Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass bei einem bedeutenden Anteil (8,5%) kindlicher Krebserkrankungen Mutationen in Krebsprädispositionsgenen vorliegen. Dennoch ist der genaue Anteil von Kindern und Jugendlichen mit einer Krebserkrankung, bei denen ein Krebsprädispositionssyndrom zugrunde liegt, auch heute noch unklar. Zusätzlich ist weiterhin unklar, wie hoch der Anteil an Kindern mit vererbten versus neu entstandenen Mutationen in Krebsprädispositionsgenen ist.Whole-Exom Sequenzierung (WES) von Eltern-Kind-Trios hat sich als vielversprechende hochmoderne Methode zur Identifizierung kausaler genetischer Varianten in proteinkodierenden Genen bei Kindern mit seltenen Erkrankungen etabliert. Um relevante single-nucleotide Varianten (SNVs) zu identifizieren, haben wir mittels WES die Keimbahn krebskranker Kinder und ihrer Eltern untersucht. Interessanterweise zeigen unsere WES Analysen bei ca. 25% der krebskranken Kinder ein genetisches Phänomen, welches durch das kombinierte Auftreten von mindestens zwei unabhängigen, monoallelischen Mutationen in Genen des Fanconi Anämie/BRCA DNA-Reparaturwegs charakterisiert ist. Die Mutationen sind entweder von den bisher klinisch nicht betroffenen Eltern (jeweils eine von Mutter und Vater) vererbt bzw. eine von der Mutter/Vater und eine neu entstanden. Derartige Kombinationen aus digenen monoallelischen Mutationen im FA/BRCA Reparaturweg beeinträchtigen möglicherweise substantiell die DNA Reparatur und resultieren in genomischer Instabilität, einer Triebfeder der Krebsentstehung. Aus klinischer Sicht würden solche kooperativen / synergistischen Effekte, die zu einer Deregulation des FA/BRCA Reparaturwegs führen, perfekt zum klinischen Phänotyp der Kinder und Eltern passen. Folglich könnten unsere ersten Ergebnisse wichtige klinische Implikationen sowohl für die betroffenen Kinder als auch ihre Familienangehörigen haben.Das beantragte Forschungsprojekt umfasst folgende Zielvorgaben: (1) die systematische Untersuchung krebskranker Kinder und Jugendlicher mittels WES von Eltern-Kind-Trios auf Keimbahnveränderungen im FA/BRCA Reparaturweg; (2) funktionelle Untersuchungen der identifizierten monoallelische Mutationen im FA/BRCA Reparaturweg anhand von Patientenzellen und geeigneter Zellkulturmodelle; und (3) die Untersuchung der funktionellen Auswirkungen kombinierte, monoallelischer FA/BRCA Reparaturweg Mutationen auf zellulärer und molekularer Ebene mittels molekularbiologischer und biochemischer Untersuchungsmethoden. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse grundlegende neue Einblicke in die Entstehung und Entwicklung kindlicher Krebserkrankungen liefern werden und dazu beitragen, neue Strategien für die Diagnose und Therapie zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen