Identifizierung eines feedback-loop Mechanismus zwischen Neutrophilen und Makrophagen zur Aufrechterhaltung einer Metastasen-fördernden Inflammation

• Antragstellerin: Juliane Daßler-Plenker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422135538

Fast die Hälfte aller Brustkrebs-Todesfälle rezidiviert auch Jahre nach erfolgreicher Behandlung des Primärtumors durch das Erwachen von dessiminierten Tumorzellen. Der Prozess der Metastasierung kann im allgemeinen in vier Phasen unterteilt werden: 1.) Tumorzellen verlassen den Primärtumor; 2.) Tumorzellen wandern in ein neues Gewebe; 3.) ausgewanderte Tumorzellen beginnen erneut zu proliferieren; und 4.)ein Tumorwachstum-förderndes inflammatorisches Mikromilieu bildet sich aus. Eine therapeutische Intervention in die ersten beiden Phasen ist kaum möglich, da sie häufig schon vor der Detektion des Primärtumors geschieht. Es muss daher verstanden werden, wie das inflammatorische Mikromilieu die Ausbildung von Metastasen fördert. Der Prozess der Inflammation wird unter anderem von Neutrophilen unterstützt. Neutrophile sind ein essentieller Bestandteil des angeborenen Immunsystems und dienen der Identifizierung und Zerstörung von Mikroorganismen. Ein Mechanismus von Neutrophilen auf Infektionen oder inflammatorische Prozesse ist die Ausschüttung von neutrophile-extracellular traps (NETs) in den extrazellulären Raum. Sie bestehen aus einem Netz genomischer DNA, die mit rund 40 Proteinen assoziiert sind, die u.a. eine antimikrobielle Wirkung besitzen können. Jedoch wurde erst kürzlich beschrieben, dass NETs den Prozess der Metastasierung ausgehend von ruhenden Tumorzellen begünstigen können. Das Labor von M Egeblad konnte in Mausmodellen zeigen, dass Tabakrauch oder auch eine experimentell-ausgelöste Lungen-Inflammation das Erwachen und die Proliferation von ruhenden Tumorzellen induzieren und dass NETs eine wichtige Funktion hierbei spielen. Meine vorläufigen Daten zeigen, dass NET-assoziierte Proteine, unter anderem High-Mobility-Group-Protein 1 (HMGB1), zur Aktivierung des Inflammasomes in Makrophagen und damit zur Freisetzung des pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin (IL)-1β führen. Das gebildete IL-1ß aktiviert daraufhin weitere Neutrophile zur Ausschüttung von NETs. Dieser Mechanismus führt möglicherweise zu einem positiven feedback loop, der letztendlich zur Ausbildung eines inflammatorischen Tumor-Mikromilieus beiträgt und Proliferation und das Überleben von Metastasen fördert. Basierend auf diesen Daten stelle ich die Hypothese auf, dass ein feedback-loop zwischen Makrophagen und NETs die vierte Phase des Metastasierung begünstigt. Daher werde ich 1.) in vitro als auch in vivo untersuchen, wie die Erkennung von NETs durch Makrophagen zur Sekretion von IL-1ß beiträgt und 2.) in einem Mausmodell evaluieren, ob der feedback-loop zwischen IL-1ß und NETs zur Etablierung von Metastasen aus ruhenden Tumorzellen führen kann. Diverse IL-1ß−blockierende Therapien sind in der Klinik zugelassen. Sollte der feedback-loop zwischen IL-1ß und NETs ein wichtiger Faktor in der Ausbildung von Metastasen aus ruhenden Tumorzellen sein, wäre dies die Grundlage zur klinischen Validierung von IL-1β blockierende Therapien in der Behandlung von Tumorerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Mikala Egeblad, Ph.D.