Väterliche Alterseffekte auf das Spermien-Epigenom und dessen Einfluss auf die nächste Generation

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Haaf
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422212342

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ein erhöhtes Vateralter geht mit einem erhöhten Risiko für reproduktive Probleme, sowie Neuroentwicklungsstörungen und andere Krankheiten bei den Nachkommen einher. Altersabhängige epigenetische Verändungen im Spermien-Epigenom sind ein möglicher Mechanismus für diese Alterseffekte. Durch Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) von menschlichen Sperma-Proben wurden über tausend genomweit signifikante Alters-abhängig differentiell methylierte Regionen (ageDMRs) entdeckt, die meisten davon in Genen. In einer Metaanalyse validierte ageDMRs zeigten eine Anreicherung in biologischen Prozessen/zelluläre Komponenten des Nervensystems. Dagegen konnten keine epigenetischen Signaturen mit dem Erfolg von assistierten Reproduktionsmassnahmen oder Sperma-Qualität assoziiert werden. Genomweite RRBS-Screens an Sperma-Proben von Rind und Maus konnten eine grössere Anzahl von ageDMRs identifizieren, wobei die Überlappung mit der menschlichen Gen-Liste gering war. Nach Bisulfit-Pyrosequenzierung orthologer Regionen in Mensch, Rind und Maus war von 10 untersuchten Spermien ageDMRs kein einziger in mehr als einer Spezies vorhanden. Ein genomweiter Vergleich von Spermien ageDMRs in orthologen Transcription Start Site (TSS) Regionen bei einem Neuweltaffen (CJA) und Mensch konnte ebenfalls keine Anzeichen für evolutionäre Konservierung finden. Menschliche Spermien ageTSS zeigten eine mit dem Alter abnehmende Methylierung, während bei CJA die Methylierung mit dem Alter zunahm. Obwohl die Methylierung der meisten TSS Regionen in menschlichen und CJA-Spermien hochsignifikant korreliert war, zeigten 1-2% der orthologen Gene eine Spezies-spezifische Hypo- bzw. Hypermethylierung. Diese Spezies-spezifisch methylierten Gene spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der epigenetischen Evolution, indem sie die phänotypische Plastizität steigern und die Adaptation an verschiedene Umwelten ermöglichen. Eine Re-Analyse publizierter Transkriptom-Datensätze von Mensch und CJA konnte zeigen, dass in Spermien hypomethylierte Gene in der frühen Embryogenese höher exprimiert sind als hypermethylierte Gene. Das Spermien-Epigenom beeinflusst also die Entwicklung in der nächsten Generation.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Increasing methylation of sperm rDNA and other repetitive elements in the aging male mammalian germline. Aging Cell, 19(8).
  Potabattula, Ramya; Zacchini, Federica; Ptak, Grazyna Ewa; Dittrich, Marcus; Müller, Tobias; El Hajj, Nady; Hahn, Thomas; Drummer, Charis; Behr, Rüdiger; Lucas‐Hahn, Andrea; Niemann, Heiner; Schorsch, Martin & Haaf, Thomas
  
• A genome-wide transcriptomic analysis of embryos fathered by obese males in a murine model of diet-induced obesity. Scientific Reports, 11(1).
  Bernhardt, Laura; Dittrich, Marcus; El-Merahbi, Rabih; Saliba, Antoine-Emmanuel; Müller, Tobias; Sumara, Grzegorz; Vogel, Jörg; Nichols-Burns, Stefanie; Mitchell, Megan; Haaf, Thomas & El, Hajj Nady
  
• Epigenetic age prediction in semen – marker selection and model development. Aging, 13(15), 19145-19164.
  Pisarek, Aleksandra; Pośpiech, Ewelina; Heidegger, Antonia; Xavier, Catarina; Papież, Anna; Piniewska-Róg, Danuta; Kalamara, Vivian; Potabattula, Ramya; Bochenek, Michał; Sikora-Polaczek, Marta; Macur, Aneta; Woźniak, Anna; Janeczko, Jarosław; Phillips, Christopher; Haaf, Thomas; Polańska, Joanna; Parson, Walther; Kayser, Manfred & Branicki, Wojciech
  
• Ribosomal DNA methylation in human and mouse oocytes increases with age. Aging, 14(3), 1214-1232.
  Potabattula, Ramya; Trapphoff, Tom; Dittrich, Marcus; Fic, Kinga; Ptak, Grazyna E.; Dieterle, Stefan & Haaf, Thomas
  
• Species-Specific Paternal Age Effects and Sperm Methylation Levels of Developmentally Important Genes. Cells, 11(4), 731.
  Prell, Andreas; Sen, Mustafa Orkun; Potabattula, Ramya; Bernhardt, Laura; Dittrich, Marcus; Hahn, Thomas; Schorsch, Martin; Zacchini, Federica; Ptak, Grazyna Ewa; Niemann, Heiner & Haaf, Thomas
  
• Age-related methylation changes in the human sperm epigenome. Aging.
  Bernhardt, Laura; Dittrich, Marcus; Prell, Andreas; Potabattula, Ramya; Drummer, Charis; Behr, Rüdiger; Hahn, Thomas; Schorsch, Martin; Müller, Tobias & Haaf, Thomas
  
• Effects of paternal and chronological age on BEGAIN methylation and its possible role in autism. Aging, 15(22), 12763-12779.
  Potabattula, Ramya; Prell, Andreas; Dittrich, Marcus; Nava, Caroline; Depienne, Christel; Bejaoui, Yosra; El Hajj, Nady; Hahn, Thomas; Schorsch, Martin & Haaf, Thomas
  
• Age‐related and species‐specific methylation changes in the protein‐coding marmoset sperm epigenome. Aging Cell, 23(8).
  Dittrich, Marcus; Bernhardt, Laura; Penfold, Christopher A.; Boroviak, Thorsten E.; Drummer, Charis; Behr, Rüdiger; Müller, Tobias & Haaf, Thomas