Östrogenrezeptor β und Dormancy hepatischer disseminierter Tumorzellen im kolorektalen Karzinom.

• Antragsteller: Dr. Georg Flügen
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422215274

Die Leber ist das weitaus wichtigste Zielorgan für Metastasen des kolorektalen Karzinom (CRC). Bei 50% der Patienten mit initial lokalem CRC kommt es nach erfolgter Therapie zu einer Lebermetastase (colorectal liver metastasis, CLM), wobei Männer ein höheres Risiko aufweisen. Des Weiteren kommt es selbst bei Frühstadien (UICC Stadium I) und einer R0 Resektion noch in ca. 6% der Fälle zu einer CLM in den ersten 10 Jahren. Selbst nach einem rezidiv-freien Überleben von 5 Jahren entwickeln noch ca. 2.5% der Patienten eine späte CLM, zum Teil bis zu 10 Jahre nach abgeschlossener Therapie. Diese mitunter lange Latenzzeit bis zum Auftreten der CML deutet auf ein Reservoir an disseminierten, inaktiven, klinisch nicht diagnostizierbaren Tumorzellen in der Leber hin, welche auch nach adjuvanter Therapie noch das Potential zur Reaktivierung aufweisen. Diese Zellen befinden sich nach heutigem Kenntnisstand in einem Ruheprogramm, welches Dormancy genannt wird und bisher wenig untersucht ist. Der Östrogenrezeptor β (ERβ) kommt als ein Schalter für dieses Dormancy-Programm im CRC in Frage. ERβ positive kolorektale Primärtumore weisen ein signifikant besseres rezidiv-freies Langzeitüberleben auf. Die ERβ-Expression im Primärtumor ist zudem in Studien mit einem geringeren Risiko einer Lebermetastasierung assoziiert. Es wurde außerdem gezeigt, dass die Aktivierung des ERβ in-vitro zu einer verringerten Proliferation und der Induktion eines Zellzyklusarrests sowie zur Aktivierung von für die Dormancy wichtigen Signalwegen führt. Insgesamt lassen diese Ergebnisse vermuten, dass ERβ positive Tumorzellen, die den Primärtumor verlassen (zirkulierende / disseminierte Tumorzellen, CTCs / DTCs) mit Hilfe dieses Rezeptors das Ruheprogramm Dormancy aktivieren könnten. Der ERβ könnte so ein einfach zu manipulierendes Ziel zur langfristigen Aufrechterhaltung der Dormancy von CTCs/DTCs in-vivo darstellen. Es soll im Rahmen dieses Projektes zunächst an einer Patientenkohorte untersucht werden, ob die ERβ Expression im CRC Primärtumor Einfluss auf die Chronologie der Lebermetastasierung (synchron vs. metachron) aufweist. Danach sollen erstmals mittels in-vivo CAM-Assay (avianes chorioallantoisches Membran Modell) GFP-markierte und ERβ-exprimierende CRC-Zellen in der Leber induziert (DTC) und von dort, sowie aus dem Blut (CTC), isoliert werden. Der Antragsteller hat mit der Isolation von CTC/DTCs sowie dem Umgang mit dem CAM-Assay einschlägige Erfahrung. Das Vorhandenseins eines schon klinisch erprobten ERβ Agonisten (ERΒ-041) sowie experimentell gut charakterisierten Antagonisten (PHTPP) ermöglichen die in-vivo Beeinflussung des ERβ und Untersuchung dessen Einflusses auf die Dormancy von CRC CTCs und hepatischen DTCs. Die Ergebnisse dieser Studien könnten so eine zukünftige klinische Evaluation vorbereiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen