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Mathematische Modellierung der metabolischen Veränderungen im diabetischen Herzen

Fachliche Zuordnung Kardiologie, Angiologie
Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422215721
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Herzstoffwechsel muss sich an Schwankungen der Sauerstoff-/Nährstoffversorgung und des Energiebedarfs anpassen, um eine ausreichende ATP-Versorgung für eine ordnungsgemäße Herzfunktion zu gewährleisten. Die Anpassung ergibt sich aus der Substratverfügbarkeit, der allosterischen und hormonellen Regulierung sowie der Enzymmenge. Insbesondere Diabetes Mellitus Typ 2 (DMT2) ist durch Veränderungen in der Nährstoff- und Hormonzusammensetzung des Blutplasmas gekennzeichnet, die zu einem kardialen Remodeling führen. Die damit verbundenen Anpassungsprozesse können zu mitochondrialer Dysfunktion und ATP-Mangel führen, und wesentlich zur kardialen Dysfunktion und Herzinsuffizienz beitragen. Ziel dieses Projekts war die Entwicklung eines Computermodells des zentralen kardialen Stoffwechsels, um die während der DMT2-Progression auftretenden Stoffwechselveränderungen zu bewerten. Wir haben ein umfassendes kinetisches Modell des kardialen Energiestoffwechsels entwickelt, das zahlreiche experimentelle Befunde nachvollzieht und eine individuelle Bewertung der metabolischen kardialen Funktion auf Grundlage proteomischer Daten ermöglicht. Wir haben das Modell angewendet, um die Auswirkungen einer fettreichen Ernährung auf Herzstoffwechsel und -funktion in einem Mausmodell zu untersuchen. Nach 13 Wochen zeigten die Tiere eine signifikante Verringerung der Herzmasse und eine Verschlechterung der Herzfunktion, ohne eine signifikante Gewichtszunahme oder Insulinresistenz zu entwickeln. Das damit verbundene metabolische Remodeling des Herzens war durch eine verschlechterte kardiale Kohlenhydratzugunsten einer erhöhten Fettsäureverwertung gekennzeichnet. Während die Gesamtkapazität der ATP-Produktion zu sinken schien, wies sie eine bemerkenswert hohe Variabilität auf, mit einer Tendenz zum Anstieg bei abnehmender Herzmasse. Die metabolische Adaptation scheint den übermäßigen Verlust an Herzmasse zum Teil zu kompensieren. Da wir einen engen Zusammenhang zwischen eingeschränkter Herzfunktion und metabolischem Remodeling zeigten, haben wir die Beziehung zwischen myokardialer ATP-Produktion und kardialer Arbeitsbelastung als wichtigen Parameter für ein besseres Verständnis der Herzfunktion untersucht. Der Energiestatus war eng mit dem mechanischen Energiebedarf und eine verringerte ATP-Produktionskapazität mit einer verminderten Herzleistung verbunden.

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