Vorhersage der Effekte von translationshemmenden Antibiotikakombinationen

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Bollenbach
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422345533

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Medikamentenkombinationen werden bei der Behandlung verschiedener Krankheiten immer wichtiger. Die Entdeckung neuer synergistischer Kombinationen kann alte Antibiotika, die wegen hoher Resistenzen vom Markt genommen wurden, möglicherweise wiederbeleben. Durchdacht konzipierte Antibiotikapaare könnten auch dazu beitragen, künftige Resistenzen zu verhindern. Trotz dieses großen Potenzials sind Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, wie Synergismus und Antagonismus, nach wie vor weitgehend unvorhersehbar. Die systematische Identifizierung dieser Wechselwirkungen erfordert groß angelegte Screenings, die aufgrund einer kombinatorischen Explosion oft praktisch nicht durchführbar sind. In diesem Projekt haben wir ein mathematisches Modell entwickelt, das Wechselwirkungen zwischen Antibiotika, die das Ribosomen hemmen, vorhersagt – eine wichtige Klasse von Antibiotika, die sich ideal für quantitative Studien eignet. Durch die Kombination von Hochdurchsatz-Wachstumsmessungen mit spezifischen synthetischen Engpässen bei der Translation, Proteomik und theoretischer Modellierung konnten wir zeigen, dass die Auswirkungen mehrerer Translationshemmer auf die Zellphysiologie durch bakterielle Wachstumsgesetze erklärt werden können. Darüber hinaus bieten die Wechselwirkungen zwischen spezifischen Translationsschritten, auf die verschiedene Antibiotika abzielen, mechanistische Einblicke in Arzneimittelwechselwirkungen. Wir haben die Auswirkungen verschiedener genetischer und pharmakologischer Störungen auf wichtige Translationsfaktoren charakterisiert und die genauen Wirkungsweisen einzelner Antibiotika bestimmt, die verschiedene Stadien des Translationszyklus hemmen. Mithilfe einer verallgemeinerten Version des Totally Asymmetric Simple Exclusion Process (TASEP) fanden wir heraus, dass die drastischsten Arzneimittelinteraktionen – bei denen ein Translationshemmer die Wirkung eines anderen unterdrückt – durch Ribosomenstaus auf den Transkripten, die sie übersetzen, verursacht werden. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Arzneimittelinteraktionen zwischen Translationshemmern gegenüber Veränderungen der Nährstoffumgebung robust sind. Da die bakterielle Translationsmaschinerie evolutionär erhalten ist, sind diese Arzneimittelinteraktionen auch über verschiedene Bakterienarten hinweg weitgehend konserviert. Unsere Ergebnisse geben grundlegende Einblicke in die Proteintranslation und legen die zugrundeliegenden Mechanismen hinter den meisten Arzneimittelinteraktionen zwischen Antibiotika offen, die auf diesen wichtigen Prozess abzielen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Mechanisms of drug interactions between translation-inhibiting antibiotics. Nature Communications, 11(1).
  Kavčič, Bor; Tkačik, Gašper & Bollenbach, Tobias
  
• Minimal biophysical model of combined antibiotic action. PLOS Computational Biology, 17(1), e1008529.
  Kavčič, Bor; Tkačik, Gašper & Bollenbach, Tobias
  
• Uncovering Key Metabolic Determinants of the Drug Interactions Between Trimethoprim and Erythromycin in Escherichia coli. Frontiers in Microbiology, 12.
  Qi, Qin; Angermayr, S. Andreas & Bollenbach, Tobias
  
• The physiology and genetics of bacterial responses to antibiotic combinations. Nature Reviews Microbiology, 20(8), 478-490.
  Roemhild, Roderich; Bollenbach, Tobias & Andersson, Dan I.
  
• Quantitative approaches to study phenotypic effects of large-scale genetic perturbations. Current Opinion in Microbiology, 74, 102333.
  Müller, Janina & Bollenbach, Tobias