Mas-related G protein coupled receptor X2 (MRGPRX2), ein Paradigmenwechel der Mastzellbiologie, löst nicht-allergische Aktivierung aus: Einblicke in Funktion, Signaltransduktion, Desensibilisierung und Kreuzregulation zwischen allergischem und pseudo-allergischem Weg in humanen Hautmastzellen

• Antragstellerin: Dr. Magda Babina
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423161438

Wie im Erstantrag vermutet, hat sich MRGPRX2 zu einem sehr aktiven Feld entwickelt und wird nun als das fehlende Glied angesehen, das IgE-unabhängige Mastzell-(MZ-)vermittelte Erkrankungen steuern kann. Als potenter Induktor der Degranulation weist MRGPRX2 Ähnlichkeiten zum FceRI/IgE/Allergen-Weg auf, unterscheidet sich jedoch in anderen Aspekten, wie während einer fruchtbaren ersten Förderphase erarbeitet wurde. Unterschiede gibt es bei der Signaltransduktion (MRGPRX2 schnell/FceRI verzögert), Zytokinproduktion (MRGPRX2 schwächer) und Regulation durch das kutane Mikromilieu. Interessanterweise treten beide Systeme aber auch in einen engen Dialog, bei dem sie entweder als Kontrahenten agieren (zeitlich verzögert) oder als Kooperationspartner (bei zeitgleicher Stimulation). In einer Gefahrensituation erlaubt es das Bündeln der Kräfte den MZ dadurch, Abwehrprogramme schnell und effizient einzuleiten. Haut-MZ eignen sich ideal für das Studium der Kooperation zwischen MRGPRX2 und FceRI, da sie nativ über beide Netzwerke in physiologischen Verhältnissen verfügen. Wir werden klären, ob bei niedriger Signalstärke die Mediatorfreisetzung nicht nur additiv, sondern synergistisch ist, ob der „Crosstalk“ von der Mikroumgebung beeinflusst wird und ob er sich auf weitere Programme übertragen lässt. Globale „phosphoproteomics“ werden tiefe Einsichten in Mechanismen vermitteln, die der Kommunikation beider Partner innewohnen. Das Phänomen der konzertierten Stimulation erweitert ganz entscheidend die Zahl möglicher Szenarien, bei denen MZ für “allergische” Symptome verantwortliche Mediatoren freisetzen, und dürfte in vivo eher die Regel denn die Ausnahme sein. Da MRGPRX2 Hunderte von Liganden besitzt, endogene wie exogene, kann seine Existenz entweder allein oder Hand in Hand mit FceRI Befunde erklären, die über Jahrzehnte unerklärbar geblieben sind – mit entsprechenden Konsequenzen für das klinische Management. Weitere Felder betreffen den MRGPRX2-Degranulationsapparat und die Unterscheidung zwischen „biased“ (Aktivierung von G-Protein oder -Arrestin) und balancierten Liganden (Aktivierung beider Module). Obwohl angenommen wurde, dass Histamin und Proteasen simultan sezerniert werden, gibt es Hinweise auf ihre selektive Freisetzung. Falls eine Route ein bestimmtes Profil gegenüber der anderen präferiert, wird dies für pruritische Dermatosen relevant sein, bei denen der Juckreiz häufiger von Tryptase denn von Histamin getragen wird. Nach Abschluss wird das Projekt unser Verständnis der MRGPRX2-Biologie substanziell erweitert haben –auch in Abgrenzung zu der des FceRI. Einblicke in MRGPRX2-vermittelte Signalkaskaden und Differenzen zwischen Ligandentypen werden ebenso gewonnen wie Einsichten in die bevorzugten Mediatorspektren von MRGPRX2 und FceRI und Konsequenzen ihrer gemeinsamen Aktivierung. Insgesamt werden wir die Wahrnehmung für MZ-abhängige krankheitsfördernde Prozesse bei Abwesenheit von – oder in Kooperation mit – dem allergischen Weg schärfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen