Mechanismen der Therapieresistenz gegen gezielte Therapie und Chemotherapie bei akuten lymphoblastischen Leukämien

• Antragsteller: Dr. Jesús Duque-Afonso
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 423352691

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Tumorerkrankung im Kindesalter und eine der Haupttodesursachen bei Kindern und jungen Erwachsenen. Obwohl die Behandlung von ALL in den letzten Jahrzehnten verbessert wurde, gibt es immer noch Patienten, die eine Therapieresistenz entwickeln und an der Krankheit sterben, insbesondere im fortgeschrittenen Alter und mit schwerwiegenden Komorbiditäten. Daher schlagen wir vor, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die effektiver und weniger toxisch sind. Darüber hinaus werden wir Kombinationstherapien mit präklinischen in vitro- und in-vivo experimentelle Modellen etablieren.Die ALL ist eine heterogene Krankheit und kann durch Karyotyp, Zelltyp und Immunophänotyp subklassifiziert werden. Ein bestimmter Immunophänotyp ist durch die Expression des pre-B-Zell-Rezeptors (preBCR) gekennzeichnet. Neueste Untersuchungen zeigten, dass die Hälfte der preBCR+ ALL die chromosomale Translokation t(1;19) besitzt, die den chimären Transkriptionsfaktor E2A-PBX1 kodiert. Dasatinib ist ein neues Medikament, das für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom (Ph)+ CML und ALL zugelassen ist. Neueste Studien haben angedeutet, dass Dasatinib bei weiteren ALL-Subtypen wie preBCR+ ALL wirksam sein könnte. Allerdings entwickelten preBCR+ ALL rasch Resistenz gegen Dasatinib. In früheren Untersuchungen haben wir Gene des preBCR-Signalwegs identifiziert, die die Empfindlichkeit von Dasatinib modulieren und Therapie-Resistenzen überwinden. Um neue Kandidatengene zu identifizieren, die an Proliferation und Therapieresistenz in preBCR+ ALL-Zellen beteiligt sind, wurden funktionelle genomweite Untersuchungen und globale Transkriptomanalysen durchgeführt. Diese Analyse identifizierten mehrere Gene/Signalwege, auf denen preBCR+ ALL Zellen abhängig sind, Therapieresistenz vermitteln und pharmakologisch inhibiert werden können.In diesem Projekt stellen wir die Hypothese, dass: 1) frühere und neu identifizierte Gene in preBCR+ ALL eine Schlüsselrolle in der molekularen Pathogenese weiterer ALL-Subgruppen spielen.2) die pharmakologische Hemmung von neuartigen identifizierten Kinasen und Signalwegen die Empfindlichkeit gegenüber zielgerichteten Therapien in Kombinationsbehandlungen erhöhen.3) neuartige Mechanismen von Chemotherapieresistenz unter Verwendung derselben genetischen und pharmakologischen Ansätze identifiziert und charakterisiert werden, wodurch rationellere und effektivere Kombinationstherapien bei ALL etabliert werden.Zusammengefasst, werden sich unsere Studien auf das neuartige und wichtige Konzept der Therapieresistenz durch alternative Signalwege in ALL fokussieren. Sie werden zu innovativen Konzepten führen, um Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien und konventionelle Chemotherapien zu beseitigen. Neuartige therapeutische Ziele werden bei malignen lymphatischen Erkrankungen identifiziert, die die Therapie, Lebensqualität und Prognose von Patienten letztendlich verbessern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen